目的：評(píng)估超重和肥胖孕婦每天服用魚(yú)油和/或益生菌補(bǔ)充劑是否可以降低妊娠糖尿?。℅DM）的風(fēng)險(xiǎn)并改善葡萄糖代謝。

方法：我們以雙盲方式將 439 名女性（平均 13.9 ± 2.1 孕周 [gw]）隨機(jī)分為四個(gè)干預(yù)組：魚(yú)油 + 安慰劑、益生菌 + 安慰劑、魚(yú)油 + 益生菌和安慰劑 + 安慰劑。魚(yú)油（1.9 克二十二碳六烯酸和 0.22 克二十碳五烯酸）和益生菌補(bǔ)充劑（鼠李糖乳桿菌 HN001 和動(dòng)物雙歧桿菌 420、1010每個(gè)菌落形成單位）提供從隨機(jī)化到分娩后的日常消耗。主要結(jié)局是通過(guò)針對(duì)24-28 gw的口服葡萄糖耐量試驗(yàn)診斷為GDM的發(fā)生率，以及隨機(jī)分組和妊娠晚期之間空腹血糖的變化（平均35.2±0.9 gw）。確定胰島素濃度、胰島素抵抗 HOMA2-IR 指數(shù)和妊娠結(jié)局，以及與干預(yù)相關(guān)的不良反應(yīng)。分析的目的是治療。

結(jié)果：干預(yù)組在孕產(chǎn)婦和新生兒妊娠結(jié)局或與干預(yù)相關(guān)的副作用方面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異（P > 0.05）。GDM女性的比例（377例中的94例;魚(yú)油+安慰劑，96例中的23例，24.0%;益生菌+安慰劑，99例中的25例，25.3%;魚(yú)油+益生菌，91例中的26例，28.6%;安慰劑+安慰劑，91例中的20例，22.0%）和葡萄糖、胰島素或HOMA2-IR的變化（n=364）在干預(yù)組之間沒(méi)有差異（所有比較的P > 0.11）。

結(jié)論：在懷孕期間使用魚(yú)油和/或益生菌進(jìn)行干預(yù)似乎既安全又耐受性良好，但在降低超重和肥胖女性患 GDM 的風(fēng)險(xiǎn)或改善葡萄糖代謝方面沒(méi)有任何益處。

1．研究流程

共有 988 名女性接受了資格篩選，其中 439 名女性被隨機(jī)分配到干預(yù)組（圖 1）。39 名 （8.9%） 女性在 OGTT 之前停止了該研究，59 名 （13.5%） 女性在妊娠晚期測(cè)量空腹血糖和胰島素濃度之前停止了該研究（兩者在干預(yù)組中均不顯著）。由于未能禁食、OGTT 中斷或早產(chǎn)，一些測(cè)試結(jié)果無(wú)法獲得。88.4%的女性報(bào)告了良好的依從性，該值在四組中相似（P > 0.98，數(shù)據(jù)未顯示）。從退回的魚(yú)油膠囊計(jì)算出的依從性表明，平均有91.8%（SD 15.9）的膠囊已被消耗。

2．基線(xiàn)特征

干預(yù)組之間基線(xiàn)時(shí)女性的臨床特征（表1）沒(méi)有差異，除了與益生菌+安慰劑組和安慰劑+安慰劑組相比，魚(yú)油+安慰劑組女性的糖尿病家族史更常見(jiàn)。在女性特征方面，47.9%的人期待他們的第一個(gè)孩子，9.1%的人以前有過(guò)GDM，19.2%的人年齡在35≥歲，39.3%的人肥胖。參與研究的女性總體健康狀況良好，盡管報(bào)告了一些輕微的醫(yī)療狀況，包括過(guò)敏和/或特應(yīng)性（20.5%的女性）、哮喘（8.8%）、偏頭痛（8.8%）和甲狀腺功能減退癥（7.0%）（在干預(yù)組之間均不顯著）。

3．GDM的發(fā)病率

OGTT 計(jì)劃用于所有女性，平均 26.4 ± SD 2.2 gw，干預(yù)持續(xù)時(shí)間平均為 12.5 周± 3.1 周。在這些婦女中，379 名婦女中有 145 名 （38.3%） 根據(jù) IADPSG 標(biāo)準(zhǔn)被診斷為 GDM，377 名婦女中有 94 名 （24.9%） 符合芬蘭標(biāo)準(zhǔn)。我們觀察到干預(yù)組之間的GDM發(fā)生率沒(méi)有顯著差異（表2）。此外，當(dāng)僅評(píng)估新診斷時(shí)，兩組之間未檢測(cè)到GDM或OGTT值的發(fā)生率差異（根據(jù)IADPSG和芬蘭標(biāo)準(zhǔn)，339例中的114例[33.6%]和360例中的83例[23.1%]），即妊娠早期OGTT陽(yáng)性婦女被排除在分析之外（表2）。在妊娠早期，132 名 GDM 高危婦女在隨機(jī)分組后被轉(zhuǎn)診至 OGTT，平均 14.7 ± 2.0 gw，61 例 （47.3%） 根據(jù) IADPSG 標(biāo)準(zhǔn)被診斷為 GDM，36 例 （27.9%） 根據(jù)芬蘭標(biāo)準(zhǔn)被診斷為 GDM。

我們還評(píng)估了與安慰劑+安慰劑組相比，每個(gè)干預(yù)組GDM的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（所有比較的P > 0.24）（補(bǔ)充表1）。

每五分之一（119 名中的 24 名，20.2%）被診斷患有 GDM（芬蘭標(biāo)準(zhǔn)）的女性需要胰島素或二甲雙胍來(lái)治療 GDM（干預(yù)組之間無(wú)意義）（表 2）。

4.葡萄糖和胰島素濃度

從妊娠早期到晚期，所有干預(yù)組的空腹血糖濃度降低，血清胰島素濃度和HOMA2-IR顯著升高（表2）。干預(yù)組之間葡萄糖或胰島素濃度或HOMA2-IR的變化沒(méi)有顯著差異（P > 0.05）（表2）。

5. 潛在混雜因素的作用

干預(yù)對(duì)妊娠晚期新 GDM 診斷發(fā)生率的影響不受混雜因素的影響，包括干預(yù)的依從性或持續(xù)時(shí)間、產(chǎn)婦年齡<35 歲或 35 歲≥、孕前 BMI、研究訪問(wèn)之間的妊娠體重增加、隨機(jī)分組前食用魚(yú)油或益生菌補(bǔ)充劑、糖尿病家族史、 或先前的GDM（在所有比較中，混雜因素×組交互作用的P > 0.05）。此外，干預(yù)組之間空腹血糖、胰島素或HOMA2-IR變化的差異在有和沒(méi)有GDM的女性之間沒(méi)有差異（在所有比較中，GDM×組相互作用的P > 0.05）。

然而，在空腹血糖的變化方面，先前的 GDM 和干預(yù)組之間存在顯著的相互作用 （P = 0.016）。這歸因于與魚(yú)油+安慰劑組的增加相比，安慰劑+安慰劑組的先前GDM與葡萄糖值的降低有關(guān)（P = 0.049）。此外，在排除早孕GDM婦女后，干預(yù)組之間的葡萄糖水平變化因干預(yù)持續(xù)時(shí)間（P=0.039）或孕前BMI（P=0.043）而異;在益生菌+安慰劑組和益生菌+魚(yú)油組中，但在其他組中沒(méi)有，干預(yù)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，葡萄糖水平下降幅度越大（P=0.026，P<分別為0.0001）;在魚(yú)油+安慰劑組和益生菌+安慰劑組中，但在其他組中則不然，較高的孕前BMI值與葡萄糖水平的較大升高顯著相關(guān)（分別為P=0.022和P=0.043）。

6. 孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局

干預(yù)組之間的母體或嬰兒妊娠結(jié)局沒(méi)有差異，包括流產(chǎn)次數(shù)、高血壓并發(fā)癥、分娩方式或巨大兒（表3）。此外，干預(yù)組在產(chǎn)后出血的頻率或出血>1,000 mL的婦女?dāng)?shù)量方面沒(méi)有差異。

7.不良反應(yīng)

389名婦女中有109名（28.0%）報(bào)告了膠囊消費(fèi)的不良反應(yīng)，干預(yù)組之間沒(méi)有顯著差異;報(bào)告頭痛或其他副作用的患者中有一半是安慰劑+安慰劑組的女性（補(bǔ)充表2）。胃腸道癥狀是最常見(jiàn)的不良反應(yīng);26.2%的女性經(jīng)歷過(guò)一定程度的不適。

P（Population）參與者：2013年10月至2017年7月期間在芬蘭圖爾庫(kù)大學(xué)醫(yī)院和圖爾庫(kù)大學(xué)招募了439名婦女。自我報(bào)告的孕前BMI≥25 kg/m2，<18胎周（gw），沒(méi)有慢性疾?。ㄔ试S哮喘和過(guò)敏）

E（exposure）暴露因素：魚(yú)油 + 安慰劑、益生菌 + 安慰劑、魚(yú)油 + 益生菌和安慰劑 + 安慰劑。

O（outcome）結(jié)局：基于24-28 gw 的 OGTT 結(jié)果的 GDM 發(fā)生率以及妊娠早期和晚期研究訪視之間空腹血糖的變化。

S（Study design）研究類(lèi)型：隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的膳食補(bǔ)充劑干預(yù)試驗(yàn)

我們的分析是有意治療的。從直方圖目視檢查數(shù)據(jù)的正態(tài)性。數(shù)據(jù)被匯總為分類(lèi)變量的頻率和百分比，以及正態(tài)分布連續(xù)變量的均值和標(biāo)準(zhǔn)差。產(chǎn)后出血不呈正態(tài)分布，因此在比較干預(yù)組時(shí)報(bào)告了具有四分位距的中位數(shù)，并應(yīng)用了 Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。

干預(yù)組的基線(xiàn)特征、OGTT 檢驗(yàn)結(jié)果、GDM 診斷和孕產(chǎn)婦/新生兒結(jié)局的比較采用單因素方差分析進(jìn)行連續(xù)變量，χ2 檢驗(yàn)或 Fisher 精確檢驗(yàn)（如適用）。還比較了葡萄糖、胰島素和 HOMA2-IR 變化的差異與單因素方差分析。使用具有二項(xiàng)分布和對(duì)數(shù)鏈接函數(shù)的一般線(xiàn)性模型來(lái)比較每個(gè)干預(yù)組與安慰劑+安慰劑組的GDM相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（補(bǔ)充表1）。使用廣義線(xiàn)性模型分析潛在混雜因素對(duì)干預(yù)影響（混雜因素×組交互效應(yīng)）對(duì)新 GDM 診斷發(fā)生率（即排除早孕 OGTT 陽(yáng)性女性）的修正作用。采用雙因素方差分析潛在混雜因素對(duì)干預(yù)影響（混雜因素×組交互效應(yīng)）對(duì)空腹血糖、胰島素和HOMA2-IR變化的修飾作用。同樣，我們使用 χ2 檢驗(yàn)或 Fisher 精確檢驗(yàn)來(lái)比較干預(yù)組之間在依從性、停止研究的女性人數(shù)和不良反應(yīng)方面的差異。使用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較副作用的持續(xù)時(shí)間（補(bǔ)充表2）。P 值 <0.05 被認(rèn)為是顯著的。所有分析均使用SAS軟件(version 9.4; SAS Institute Inc., Cary, NC)。