發(fā)布時間： 2024-04-17 09:14:27
子宮內(nèi)膜異位癥是一種炎癥性疾病，病變由子宮外的子宮內(nèi)膜樣組織組成，包括卵巢、會陰、肺，甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)。它影響全世界約6-10%的婦女，并引起痛經(jīng)、盆腔疼痛和不孕等癥狀，嚴重影響婦女的生活質(zhì)量。量化與子宮內(nèi)膜異位癥相關的癌癥風險至關重要。這一研究領域?qū)ε园┌Y篩查和預防以及臨床醫(yī)生對診斷為子宮內(nèi)膜異位癥患者的持續(xù)管理具有重要的公共衛(wèi)生意義。
2024年4月，寧波大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學科學者科在《Scientific Reports》（中科院二區(qū)，IF4.6）發(fā)表了題為“Genetically identification of endometriosis and cancers risk in women through a two?sample Mendelian randomization study”的研究論文。
這篇文章通過雙樣本孟德爾隨機化分析探討了子宮內(nèi)膜異位癥與癌癥風險之間的基因驅(qū)動的因果關系，主要使用公開可獲取的全基因組關聯(lián)研究摘要統(tǒng)計數(shù)據(jù)，包括來自FinnGen項目的15,088個歐洲血統(tǒng)的子宮內(nèi)膜異位癥病例和107,564個對照樣本。研究目的是深入探究子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌風險之間的因果聯(lián)系。通過逆方差加權方法、MR Egger方法和加權中位數(shù)方法，以及額外的敏感性分析，研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥對卵巢癌有顯著的因果效應，尤其是與清細胞卵巢癌和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的風險顯著增加相關，而對其他類型癌癥沒有顯著關聯(lián)。這項研究為子宮內(nèi)膜異位癥與特定癌癥（尤其是卵巢癌）風險之間的因果關系提供了強有力的證據(jù)，對于女性健康的公共衛(wèi)生政策、癌癥篩查和預防具有重要意義，并可能推動對子宮內(nèi)膜異位癥病理生理學的深入理解和治療方法的改進。
1 摘要
背景：子宮內(nèi)膜異位癥是一種影響全球約6-10%女性的慢性炎癥性婦科疾病，已被關聯(lián)于增加的癌癥風險。盡管以往研究嘗試探討這一關聯(lián)，但方法學限制影響了其發(fā)現(xiàn)的有效性和穩(wěn)健性。
目的：本研究旨在通過全面的雙樣本孟德爾隨機化分析，探索子宮內(nèi)膜異位癥與癌癥風險之間的基因驅(qū)動的因果關系。
方法：采用逆方差加權法、MR Egger法和加權中位數(shù)法，結合公開的全基因組關聯(lián)研究摘要統(tǒng)計數(shù)據(jù)進行分析。此外，執(zhí)行額外的敏感性分析以評估確定的因果關系的穩(wěn)健性和有效性。
結果：研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥顯著增加了卵巢癌的風險，尤其是清細胞卵巢癌（OR=2.04, 95% CI 1.66-2.51, p<0.0001）和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌（OR=1.45, 95% CI 1.27-1.65, p<0.0001）。未觀察到子宮內(nèi)膜異位癥與其他類型癌癥的顯著關聯(lián)。
結論：本研究提供了強有力的證據(jù)，表明子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌風險增加之間存在因果關系，特別是對清細胞卵巢癌和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌。這一發(fā)現(xiàn)對女性的癌癥篩查和預防具有重要公共衛(wèi)生意義，也為進一步探索子宮內(nèi)膜異位癥的病理生理機制提供了方向。
2 研究結果
2.1 子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌的因果關系
使用25個與子宮內(nèi)膜異位癥相關的snp(補充表3)，我們通過逆方差加權方法發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌高風險有顯著因果關系的有力證據(jù)(OR=1.19, 95% CI 1.11-1.29, p<0.0001)。同時，通過MREgger回歸(OR=1.38, 95% CI 1.12-1.70, p<0.01)和加權中位數(shù)方法(OR=1.18, 95% CI 1.08-1.30, p<0.001)獲得類似的風險估計。
2.2 子宮內(nèi)膜異位癥對其他癌癥的因果影響
我們的研究結果并未顯示子宮內(nèi)膜異位癥與乳腺癌或子宮內(nèi)膜癌之間有任何顯著關聯(lián)10,26,27。然而，我們確實發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥對膀胱癌風險輕微增加有單獨的顯著因果影響(OR=1.0008, 95% CI 1.0001-1.0014, p=0.02)。通過Cochran q檢驗，IVW的p值為0.47,MR-Egger的p值為0.51，沒有觀察到異質(zhì)性。此外，沒有多效性的證據(jù)，p值為0.15。
1 研究設計
P：15,088個歐洲血統(tǒng)的子宮內(nèi)膜異位癥病例和107,564個對照樣本
E：子宮內(nèi)膜異位癥
O：常見癌癥，包括乳腺癌、肺癌、頭頸癌、喉癌、口腔癌、口腔癌和口咽癌、口咽癌、子宮內(nèi)膜癌、結直腸癌、膀胱癌、淋巴瘤、腦癌、腎癌、黑色素瘤和宮頸癌。
S：兩樣本孟德爾隨機化研究
2 統(tǒng)計學方法
在協(xié)調(diào)暴露和結果數(shù)據(jù)以確保SNP對同一等位基因的影響是一致的之后，我們使用了一系列雙樣本MR方法，如反方差加權(IVW)、MR Egger和加權中位數(shù)來估計子宮內(nèi)膜異位癥與不同類型癌癥之間的關聯(lián)。IVW方法被認為是最有效的MR方法，因為它假設所有遺傳變異都是有效的工具變量(IV)。然而，加權中位數(shù)估計器允許多達一半的snp不是工具變量，并且該方法可以評估snp是否對結果具有多效性影響。我們采用比值比(ORs)及其相應的95%置信區(qū)間(CIs)來闡明子宮內(nèi)膜異位癥對癌癥風險的影響。以p值< 0.05判定差異有統(tǒng)計學意義。為了進一步評估因果關系的穩(wěn)健性，我們進行了一系列敏感性分析，包括使用Cochran 's Q檢驗進行異質(zhì)性檢驗(p<0.05表示異質(zhì)性顯著)、多效性檢驗和MR presso法分析異常值校正后的p值。缺失數(shù)據(jù)的snp被刪除。所有分析均使用R軟件(4.3.1版)進行。使用TwoSampleMR R軟件包(0.5.7版)進行MR分析。使用在線網(wǎng)絡工具Sangerbox將森林標繪結果可視化。使用mRnd網(wǎng)站(https://shiny.cnsgenomics.com/mRnd/)計算統(tǒng)計冪次。
這篇研究通過雙樣本孟德爾隨機化分析深入探討了子宮內(nèi)膜異位癥與卵巢癌風險之間的基因驅(qū)動的因果關系，揭示了子宮內(nèi)膜異位癥顯著增加卵巢癌，特別是清細胞卵巢癌和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌的風險，為婦科疾病和癌癥研究領域提供了新的見解。這項研究不僅強化了子宮內(nèi)膜異位癥作為卵巢癌風險因素的證據(jù)，也為未來的癌癥篩查和預防策略提供了科學依據(jù)。對于其他研究者而言，這項工作啟示了利用遺傳學工具和大數(shù)據(jù)分析揭示疾病間潛在聯(lián)系的有效性，鼓勵他們探索更多未知的因果關系，特別是在復雜疾病如婦科疾病和各類癌癥之間的相互作用。此外，這項研究的方法論和發(fā)現(xiàn)為基于遺傳的預防措施和個體化醫(yī)療提供了理論基礎，激發(fā)了從遺傳角度理解和治療婦科相關疾病的新思路，有望推動相關領域研究的深入和臨床策略的創(chuàng)新。
參考文獻：
Zhang L, Yan H. Genetically identification of endometriosis and cancers risk in women through a two-sample Mendelian randomization study. Sci Rep. 2024 Apr 10;14(1):8382. doi: 10.1038/s41598-024-58950-7. PMID: 38600147.
