發(fā)布時間： 2024-04-17 09:30:18
發(fā)現(xiàn)偏頭痛治療的新視角！最新研究通過結(jié)構(gòu)方程模型深入分析了艾普奈珠單抗對偏頭痛患者生活質(zhì)量的影響，揭示了一個關(guān)鍵因素——不僅是減少發(fā)作天數(shù)，患者最關(guān)心的癥狀的改善同樣至關(guān)重要。
2024年3月，外國學者在《Journal Of Headache And Pain》（一區(qū)，IF=7.18）發(fā)表標題為：“Structural equation modeling for identifying the drivers of health-related quality of life improvement experienced by patients with migraine receiving eptinezumab”的研究論文。
這一洞見強調(diào)了在偏頭痛治療中實施個性化策略的必要性，為我們?nèi)绾卫斫夂驮u估治療效果提供了新的角度。繼續(xù)閱讀，了解這項研究如何為偏頭痛管理和患者生活質(zhì)量的提升開辟新道路。
01
摘要與主要結(jié)果
摘要
背景：隨著新的偏頭痛療法的出現(xiàn)，除了改善每月偏頭痛日（MMD）的改善之外，采取措施捕捉健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）改善的復雜性至關(guān)重要。缺乏對 MMD 減少、癥狀管理和 HRQoL 之間相關(guān)性的研究，尤其是那些專注于改善接受艾普奈珠單抗治療的患者的典型癥狀和改善患者識別的最令人煩惱的癥狀 （PI-MBS） 的研究。這項探索性分析確定了介導艾普奈珠單抗對偏頭痛患者 HRQoL 改善影響的療效指標。
方法：來自既往 2-4 次預(yù)防性偏頭痛治療失敗 （NCT04418765） 患者的 DELIVER 研究數(shù)據(jù)被輸入到兩個結(jié)構(gòu)方程模型中，通過偏頭痛特定生活質(zhì)量問卷 （MSQ） 評分描述 HRQoL 改善的來源。定義了一個潛在變量來表示 HRQoL 并描述 DELIVER 中 HRQoL 的來源。一個模型包括所有偏頭痛癥狀，而第二個模型包括 PI-MBS 作為唯一的偏頭痛癥狀。捕捉療效不同方面的中介變量包括 MMD、其他典型癥狀和 PI-MBS。
結(jié)果：在第一個模型中，MMD 和其他典型癥狀的減少分別占 HRQoL 改善的 35%（標準化效應(yīng)量 [SES] - 0.11）和 25%（SES - 0.08），其中 41% （SES - 0.13） 的改善包括“直接治療效果”，即調(diào)解人無法解釋。在第二個模型中，依替珠單抗的HRQoL顯著改善（86%;SES - 0.26）是由于MMD減少（17%;SES - 0.05）和PI-MBS的變化（69%;SES - 0.21）。
結(jié)論：接受艾普奈珠單抗治療的患者所經(jīng)歷的 HRQoL 改善可以通過其對偏頭痛頻率和 PI-MBS 的影響來在很大程度上解釋。因此，除了減少 MMD 外，醫(yī)療保健提供者還應(yīng)討論 PI-MBS 的改進，因為這可能會影響 HRQoL。衛(wèi)生技術(shù)政策制定者應(yīng)在經(jīng)濟評估中考慮這些發(fā)現(xiàn)的影響，因為它們指出了對質(zhì)量調(diào)整生命年的替代測量，以便在成本效用分析中充分獲得治療益處。
研究結(jié)果
1．研究人群
表 1 顯示了基線時的患者人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)。
2．最終模型
模型 1 和 2 的擬合參數(shù)如表 2 所示。我們對觀測變量和潛在變量的所有參數(shù)估計進行了標準化。標準化是通過將原始參數(shù)估計值按 x 的標準差與 y 的標準差之比重新縮放來實現(xiàn)的。在這兩個模型中，潛在變量（MSQ域）的測量系數(shù)都很大，并且域的標準化值相似（約0.8-0.9）。在模型 1 中，HRQoL 評分最重要的決定因素是 MMD，其次是偏頭痛嚴重程度和惡心，就標準化系數(shù)的大小而言。在模型 2 中，PI-MBS 是迄今為止決定 HRQoL 的最重要變量，其次是 MMD。 治療顯著降低了兩種模型中的所有癥狀和偏頭痛頻率。
3．中介分析
表 3 分析了治療對 HRQoL 的直接和間接影響。在模型 1 中，總標準化效應(yīng)量為 0.312，其中 0.185 是通過對 MMD 和典型癥狀的影響介導的間接效應(yīng)。盡管包含了幾個典型癥狀，但仍有大量剩余的直接影響無法通過模型 1 介質(zhì)來解釋。每個因素對HRQoL的貢獻（按百分比）如下：依替珠單抗的直接作用（41%），MMD的變化（35%），以及偏頭痛發(fā)作百分比的變化，伴有嚴重疼痛強度（10%），惡心（9%），光敏感（3%），并伴有搏動性/搏動性頭痛（2%）。值得注意的是，MMD減少的35%意味著MMD只能解釋大約三分之一的HRQoL改善。χ2/df 為 1.4，SRMR 為 0.009，RMSEA 為 0.023，CFI 為 0.998，統(tǒng)計數(shù)據(jù)都表明模型 1 的擬合度令人滿意（補充表 2）。
（約 87%）可以用 MMD 減少或 PI-MBS 改善來解釋，PI-MBS 改善 （69%） 大大超過了 MMD 減少 （17%）（圖 17%）。2）. 模型擬合優(yōu)度的度量（χ2/df = 2.5， CFI = 0.9960， RMSEA = 0.043， SRMR = 0.011）表明模型 2 具有令人滿意的擬合。鑒于模型 2 （27914） 的赤池信息準則低于模型 1 （33289），模型 2 比模型 1 提供了更好的數(shù)據(jù)擬合。對兩種劑量的依普汀珠單抗（100 mg 和 300 mg）的匯總數(shù)據(jù)進行了分析;當分別復制每種劑量時，結(jié)果是相似的（見補充表7和8）。
02
設(shè)計與統(tǒng)計學方法
研究設(shè)計
P（Population）參與者：研究對象為參加DELIVER臨床試驗的偏頭痛患者，這些患者之前至少有2-4次預(yù)防性偏頭痛治療失敗的經(jīng)歷。
E（exposure）暴露因素：艾普奈珠單抗治療。
O（outcome）結(jié)局：主要終點是第1-12周MMD相對于基線的平均變化;次要終點為PI-MBS、患者總體印象變化（Patient Global Impression of Change， PGIC）和典型癥狀頻率的變化。
S（Study design）研究類型：一項多國、3b期、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。
統(tǒng)計方法
1．分析框架
我們使用結(jié)構(gòu)方程建模（SEM）進行了中介分析，SEM是一種分析工具，可以考慮包含不直接測量的變量，而是通過其可觀察的效應(yīng)進行測量，并允許評估因果關(guān)系和中介因素[18,19]。 SEM可以被認為是將路徑分析與潛在變量相結(jié)合，旨在辨別因果途徑。本研究中的SEM模型由三個組成部分組成：潛在變量（HRQoL）及其相關(guān)測量值，處理效應(yīng)和一組介導HRQoL治療效應(yīng)的變量。在試驗的前 6 個月（第 1-4 周、第 5-8 周、第 9-12 周、第 13-16 周、第 17-20 周和第 21-24 周）每月報告該分析中包含的變量，包括 MMD 相對于基線的變化，這意味著每位患者在基線后最多有 6 個值。
2．潛在變量識別
在該分析中，SEM 涉及構(gòu)建一個 HRQoL 潛在變量，該變量可以被認為是研究結(jié)果。使用潛在變量的基本原理是不能直接觀察和測量 HRQoL;然而，它可以通過各種測量來近似，例如患者報告的結(jié)局[4,20]。我們首先定義一個潛在變量來代表 HRQoL，并包括 DELIVER 試驗中捕獲的生活質(zhì)量量表的所有單個項目作為該潛在變量的衡量標準。第一個模型（模型 A）包括 MSQ 和 HIT-14 的 6 個單獨項目。我們將該模型與更多限制版本的擬合度進行了比較，模型 B 包括 MSQ 的單個項目（不包括 HIT-6），模型 C 將 MSQ 項目組合成三個領(lǐng)域分數(shù)：角色功能-限制性 [RR]、角色功能-預(yù)防 [RP] 和情緒功能 [EF] [8]。后一種模型被發(fā)現(xiàn)與數(shù)據(jù)擬合最好;結(jié)果在在線補充材料中顯示（請參閱模型詳細信息）。
3．中介分析
中介變量是可能影響結(jié)局的變量（即 HRQoL 潛在變量的改善），并且可能受到艾普奈珠單抗的影響。本分析中考慮的用于解釋 HRQoL 改善的潛在中介變量包括以下方面的變化：MMD;每月偏頭痛發(fā)作;嚴重偏頭痛發(fā)作的比例;以及具有以下典型癥狀的偏頭痛發(fā)作比例：惡心、嘔吐、光敏感、先兆、體力活動加重、搏動/搏動質(zhì)量、單側(cè)性和聲音敏感性;和 PI-MBS。還分析了偏頭痛頻率和PGIC而不是PI-MBS作為介質(zhì)的模型，發(fā)現(xiàn)具有令人滿意的擬合統(tǒng)計量，但PI-MBS成為本分析的重點，因為它與PGIC高度相關(guān)[13]，同時還包括偏頭痛特異性癥狀的改善。
最初，根據(jù)ICHD-3診斷標準[2]，偏頭痛的所有典型癥狀都被確定為潛在的介質(zhì)，但“中度或重度疼痛強度”除外，這些分析僅限于重度疼痛，并單獨標記。使用反向消除方法（補充表 1）來識別 P 值小于 0.05 的介質(zhì)與 HRQoL 的關(guān)聯(lián)（對于模型 D、E、F 和 G，請參閱在線補充材料中的模型詳細信息）。
然后，這些調(diào)解人被包括在最終的模型 1 中。因此，模型 1 （圖 1）1A） 變量是：MMD 相對于基線的變化，以及伴有嚴重疼痛強度、惡心、搏動/悸動質(zhì)量和光敏性的每月偏頭痛發(fā)作百分比相對于基線的變化。
鑒于模型 1 可能無法完全解釋 HRQoL 改善的假設(shè)，開發(fā)了第二個模型以包括代表偏頭痛癥狀的新介質(zhì)，即 PI-MBS 相對于基線的變化。因此，模型 2 的中介變量在 MMD 中相對于基線的變化和 PI-MBS 相對于基線的變化（圖 1）。1由于 PI-MBS 突出了最困擾患者的偏頭痛特異性癥狀（以及根據(jù)定義該癥狀的任何改善），因此模型 1 中包含的所有典型癥狀都被排除在模型 2 中。PI-MBS在基線時預(yù)定義的癥狀類別包括活動性疼痛、疲勞、惡心、精神混濁、對光敏感、對聲音敏感、嘔吐、情緒變化和其他（有自由文本）[17]。由于 MMD 和 PI-MBS 以及 MMD 和典型癥狀之間的改善可能是相關(guān)的，因此兩種模型都允許這些變量之間的相關(guān)性（圖 1）。1A 和 B）。
在模型 1 和 2 中，依替珠單抗治療通過幾個中介變量間接影響潛在變量（HRQoL 的改善），這些中介變量捕獲了治療效果的不同方面，以及直接影響（即，所探索的療效介質(zhì)無法另行解釋）。艾普奈珠單抗的總效應(yīng)是直接效應(yīng)（艾普奈珠單抗對潛在變量的影響系數(shù)）和間接效應(yīng)（將艾普奈珠單抗對介質(zhì)的影響系數(shù)乘以介質(zhì)對潛在變量的影響系數(shù)）的總和。使用DELIVER雙盲期間（第1-24周）相對于基線的平均變化進行分析。在DELIVER雙盲期間每月分析MMD和典型癥狀;因此，每個個體最多有六個數(shù)據(jù)點有助于模型中使用的 MMD 在第 1-24 周的平均變化。然而，在第 12 周和第 24 周捕獲了 PI-MBS 和 MSQ;因此，每個人最多兩次測量都有助于數(shù)據(jù)。由于缺失水平較低（PI-MBS 缺失為 2.5%，24 周缺失為 6.1%），因此沒有對缺失的 PI-MBS、MSQ 或典型癥狀數(shù)據(jù)進行插補。
4．模型估計
模型只有在被識別出來時才能被估計，即有足夠數(shù)量的觀測變量與要估計的參數(shù)相關(guān)。要估計的自由參數(shù)數(shù)不能超過觀測方差/協(xié)方差的數(shù)目，計算公式為 p*（p + 1）/2，其中 p 是觀測變量的數(shù)目。在確認模型被識別后，使用最大似然數(shù)和 nlminb 優(yōu)化器估計所有模型?；诳ǚ?、比較擬合指數(shù)（CFI）、近似均方根誤差（RMSEA）和標準化均方根殘差（SRMR）對模型的擬合優(yōu)度進行評價?？山邮艿臄M合優(yōu)度定義為χ2/df（自由度）<2.0，CFI>0.9，RMSEA<0.05，SRMR<0.08[21]。
5．軟件
在試驗的雙盲部分（第 1-24 周）期間，對所有 DELIVER 研究訪問的匯總數(shù)據(jù)進行了分析。使用 R 版本 4.3.1 的 LAVAAN 軟件包 （0.6–16） 完成 SEM 分析。
03
小結(jié)
最新研究通過結(jié)構(gòu)方程模型分析了艾普奈珠單抗治療對偏頭痛患者生活質(zhì)量的積極影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除了減少偏頭痛發(fā)作天數(shù)，改善患者最困擾癥狀對提升生活質(zhì)量至關(guān)重要。這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)了個性化治療的重要性，為偏頭痛管理提供了新的視角。
參考文獻
J?nsson L, Awad SF, Regnier SA, Talon B, Kymes S, Lee XY, Goadsby PJ. Structural equation modeling for identifying the drivers of health-related quality of life improvement experienced by patients with migraine receiving eptinezumab. J Headache Pain. 2024 Mar 28;25(1):45. doi: 10.1186/s10194-024-01752-z. PMID: 38549121; PMCID: PMC10976712.
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