發(fā)布時(shí)間： 2024-05-22 09:24:54
2024年4月25日，一篇題為T(mén)hyroid cancer and cardiovascular diseases: a Mendelian randomization study的孟德?tīng)栯S機(jī)化研究論文發(fā)表于《Front Cardiovasc Med》，作者為中國(guó)學(xué)者，文章屬于中科院醫(yī)學(xué)二區(qū)，IF=3.6。
這項(xiàng)研究從歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得了甲狀腺癌（TC）與心血管疾?。–VD）的全基因組關(guān)聯(lián)統(tǒng)計(jì)，用兩樣本MR檢查了TC對(duì)心血管疾病的因果關(guān)系。研究證實(shí)了TC和HF之間的因果關(guān)系。密切監(jiān)測(cè) TC 患者 HF 的發(fā)生率并在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行全面的臨床干預(yù)至關(guān)重要。
1.1 摘要
背景：多項(xiàng)觀察性研究表明甲狀腺癌 （TC） 與心血管疾病 （CVD） 之間存在關(guān)聯(lián)。然而，結(jié)果并不一致，潛在的因果遺傳關(guān)系仍不清楚。
方法：TC和CVD的遺傳工具來(lái)源于通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）獲得的數(shù)據(jù)。我們采用雙樣本孟德?tīng)栯S機(jī)化（MR）方法研究TC對(duì)心血管疾病的因果關(guān)系。 心血管疾病的匯總水平統(tǒng)計(jì)，包括心力衰竭（HF）、心房顫動(dòng)（AF）、冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）、心肌梗死（MI）、缺血性中風(fēng)（IS）和靜脈血栓栓塞（VTE）。該 MR 分析中采用的主要方法是逆方差加權(quán) （IVW） 方法，并使用了另外四種算法：MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、簡(jiǎn)單模態(tài)和加權(quán)模態(tài)。此外，我們通過(guò)多效性、異質(zhì)性和遺漏一的敏感性分析評(píng)估了因果關(guān)系的可靠性。
結(jié)果：在該 MR 分析中，我們僅檢測(cè)到遺傳預(yù)測(cè)的 TC 對(duì) HF 的因果關(guān)系（IVW 方法，比值比 （OR） = 1.00134,95% 置信區(qū)間 （CI）：1.00023–1.00244，p = 0.017）。 然而，TC與CAD、MI、AF、IS和VTE沒(méi)有因果關(guān)系。
結(jié)論：我們的研究結(jié)果證實(shí)了TC和HF之間的因果關(guān)系。密切監(jiān)測(cè) TC 患者 HF 的發(fā)生率并在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行全面的臨床干預(yù)至關(guān)重要。
1.2 工具變量
對(duì)于TC的IVs，347個(gè)SNPs達(dá)到了普遍接受的全基因組顯著性閾值（p<5×10?8、r2<0.001，kb=10,000）。這347個(gè)SNP均未被排除在外，因?yàn)槊總€(gè)選定的SNP的F統(tǒng)計(jì)量大于10（范圍從29.136 到1,330.179）。隨后，在使用PhenoScanner數(shù)據(jù)庫(kù)評(píng)估 SNP數(shù)據(jù)集后，我們排除了8個(gè)與混雜因素相關(guān)的SNP：rs2566511、r1096258、rs7623609、r6546667、rs461599、rs12441088、rs8007859 和 rs2157787。其余339個(gè)SNP用于進(jìn)一步分析。
1.3 TC對(duì)心血管疾病的因果關(guān)系
IVW 方法顯示，較高的遺傳決定 TC 與 HF 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān) [OR = 1.00134,95% CI （1.00023–1.00244），p = 0.017]。換言之，TC患者HF的發(fā)生率是對(duì)照組的1.00134倍。但TC與AF[OR = 1.00020,95%CI （0.99830–1.00211），p = 0.834]，CAD [OR = 1.00031,95% CI （0.99957–1.00106），p = 0.406]，MI（OR = 1.00110,95% CI [0.99961–1.00259]，p = 0.147）、IS [OR = 1.00070,95% CI （0.99883–1.00256），p = 0.464] 和 VTE [OR = 0.99987,95% CI （0.99840–1.00135），p = 0.865] 沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。
1.4 MR的敏感性分析
敏感性分析包括多效性、異質(zhì)性和遺漏分析的檢驗(yàn)。對(duì)于HF、AF、CAD、MI、IS和VTE，在Egger回歸中，分析中沒(méi)有水平多效性的證據(jù)（截距為p>0.05）。此外，我們還進(jìn)行了IVW分析和MR-Egger分析以評(píng)估異質(zhì)性。對(duì)于HF、MI、IS和VTE，IVW分析和MR-Egger分析均未顯示異質(zhì)性。然而，TC對(duì)AF和CAD的敏感性分析顯示出異質(zhì)性。MR-PRESSO用于識(shí)別和去除異常值。如果檢測(cè)到異常值，它們將被刪除，其余的 IV 將被重新分析。對(duì)于 AF，確定了三個(gè)異常值 SNP：rs1889562、rs2239214 和 rs8076927。剔除這三個(gè)異常值后，結(jié)果仍顯示TC與AF之間無(wú)因果關(guān)系，無(wú)水平多效性和異質(zhì)性跡象。對(duì)于 CAD，沒(méi)有明顯的異常值。
散點(diǎn)圖和漏斗圖可以更直觀地表示異質(zhì)性。留一法表明，在刪除每個(gè)SNP后，剩余SNP的綜合結(jié)果呈現(xiàn)出主要線(xiàn)性趨勢(shì)。因此，我們結(jié)果的穩(wěn)健性不受任何單個(gè)SNP的影響。
2.1 數(shù)據(jù)源
我們?cè)诖笠?guī)模GWAS（https://gwas.mrcieu.ac.uk/datasets/ieu-a-1082）中檢索了與TC相關(guān)的性狀，包括649例病例和431例對(duì)照。對(duì)于結(jié)果數(shù)據(jù)集，HF GWAS數(shù)據(jù)來(lái)自FinnGen聯(lián)盟，其中包括23,397例病例和194,811例對(duì)照（https://www.finngen.fi/en）。AF的GWAS數(shù)據(jù)也來(lái)自FinnGen聯(lián)盟，共提供10,516例病例和116,926例對(duì)照 （https://www.finngen.fi/en）。CAD的匯總數(shù)據(jù)集來(lái)自公共GWAS薈萃分析，共提供122,733例病例和424,528例對(duì)照。MI GWAS數(shù)據(jù)是從FinnGen聯(lián)盟中檢索的，包括12,801例病例和205,991例對(duì)照（https://www.finngen.fi/en）。IS的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)自MEASTROKE聯(lián)盟，包括7,193例病例和406,111例對(duì)照。VTE的匯總水平數(shù)據(jù)來(lái)自FinnGen聯(lián)盟，包括9,176例病例和209,616例對(duì)照（https://www.finngen.fi/en）。
2.2工具變量的選擇
我們選擇合格的SNP作為MR分析的遺傳IV。IV的嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）去除連鎖不平衡的SNP（r2<0.001在Windows10,000kb內(nèi)，對(duì)于基因座中的變體），與TC顯著相關(guān)的SNP（p<5×10?8);（2）非稀有SNP（MAF≥0.01）;(3)不使用SNP代理。（4）為了排除潛在的多效性效應(yīng)，我們?nèi)鏅z索了先前發(fā)表的與CVD相關(guān)的危險(xiǎn)因素文獻(xiàn)，并在PhenoScannerV2網(wǎng)站上搜索了SNP信息（http://www.phenoscanner.medschl.cam.ac.uk/）。
2.3 統(tǒng)計(jì)分析
所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R版本4.3.1中的“TwoSampleMR”包進(jìn)行。我們統(tǒng)一了匯總的SNP-TC和SNP-CVDs統(tǒng)計(jì)量，以確保TC和CVD之間每個(gè)SNP的等位基因的一致性。此外，我們研究了 TC 與 HF、AF、CAD、MI、IS 和 VTE 的因果關(guān)系。評(píng)估因果關(guān)系的主要分析方法是 IVW 方法，以及四種附加算法，包括MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、簡(jiǎn)單模式和加權(quán)模式。p值 < 0.05 表示統(tǒng)計(jì)顯著性。MR-Egger 截距用于評(píng)估 SNP的水平多效性，如果p < 0.05，則 IVW 估計(jì)值可能存在偏差。執(zhí)行 Cochran Q 檢驗(yàn)以估計(jì) SNP 的異質(zhì)性，P 值表示分析結(jié)果具有顯著的異質(zhì)性。此外，我們使用 MR 多效性殘差和異常值 （MR-PRESSO） 檢驗(yàn)來(lái)檢測(cè)異常值。如果識(shí)別出異常值，則將其刪除，并使用剩余的 SNP 重新進(jìn)行分析。此外，我們進(jìn)行了“留一法”敏感性分析，以確定顯著結(jié)果是否由單個(gè)SNP驅(qū)動(dòng)。
使用OR和相應(yīng)的95%CI量化TC和CVD之間的關(guān)聯(lián)。小于0.05的p值表示存在潛在的因果關(guān)系。
3.小結(jié)
該研究采用了嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)篩選合格的SNP作為遺傳工具變量,確保分析結(jié)果的可靠性。通過(guò)兩樣本MR分析,發(fā)現(xiàn)總膽固醇(TC)可能是心力衰竭(HF)、房顫(AF)、冠心病(CAD)、心肌梗死(MI)和靜脈血栓栓塞(VTE)的潛在致病因素,但與缺血性卒中(IS)無(wú)顯著因果關(guān)系。為了驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性,研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了敏感性分析和異質(zhì)性檢驗(yàn),排除了單個(gè)SNP的影響和潛在的多效性偏倚?？傊?這項(xiàng)研究為進(jìn)一步闡明血脂代謝異常與心血管疾病發(fā)病機(jī)制提供了重要的線(xiàn)索,對(duì)于未來(lái)的預(yù)防和治療策略制定具有重要意義，為我們提供了一種新的發(fā)文思路，趕快學(xué)起來(lái)吧！
參考文獻(xiàn)：
Gao Y, Wang Z, Yu J, Chen L. Thyroid cancer and cardiovascular diseases: a Mendelian randomization study. Front Cardiovasc Med. 2024 Apr 25;11:1344515. doi: 10.3389/fcvm.2024.1344515. PMID: 38725832; PMCID: PMC11080944.
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