發(fā)布時(shí)間： 2024-05-29 09:45:10
發(fā)熱伴血小板減少綜合征(Severe fever with thrombocytopia syndrome, SFTS)是2009年在中國(guó)湖北、河南兩省首次報(bào)道的一種新發(fā)蜱傳傳染病。隨后，其他許多地區(qū)，如日本、韓國(guó)、越南、泰國(guó)和中國(guó)其他省份也報(bào)道了SFTS。SFTS的病原體為SFTS病毒(SFTSV)，新命名為大北利巴病毒，是一種RNA病毒，屬于苯病毒科班達(dá)病毒屬。SFTS臨床表現(xiàn)為急性發(fā)熱伴血小板減少、白細(xì)胞減少、胃腸道癥狀、多器官功能衰竭，病死率高達(dá)32.6%。
2024年5月，中國(guó)學(xué)者在《BMC MEDICINE》（二區(qū)，IF=9.3）發(fā)表標(biāo)題為：“Ruxolitinib plus standard of care in severe hospitalized adults with severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS): an exploratory, single-arm trial”的研究論文。
本研究進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂研究，以探索ruxolitinib加標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療重癥住院SFTS的應(yīng)用。
摘要與主要結(jié)果
一、摘要
背景：發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)是一種新興的蜱傳傳染病，其發(fā)病率和死亡率正在上升。目前，尚無(wú)專門的治療方法。加重的IFN-I反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴與SFTS患者的死亡率有關(guān)。Ruxolitinib是一種Janus激酶(JAK) 1/2抑制劑，可以阻斷促炎細(xì)胞因子并抑制I型IFN通路。我們的目的是探索ruxolitinib加標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理對(duì)嚴(yán)重SFTS的使用。
方法：我們對(duì)嚴(yán)重SFTS進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性單臂研究。我們招募了年齡在18歲或以上的參與者，他們?cè)诎Y狀出現(xiàn)后6天內(nèi)因?qū)嶒?yàn)室確診的嚴(yán)重SFTS而入院，臨床評(píng)分超過(guò)8分。參與者接受口服ruxolitinib(10毫克，每天兩次)，持續(xù)10天。主要終點(diǎn)為28天總生存期。次要終點(diǎn)包括需要重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)入院的參與者比例、總費(fèi)用、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和臨床實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的變化以及28天內(nèi)的不良事件(ae)。選取符合最高納入標(biāo)準(zhǔn)并于2021年4月1日至2022年9月16日住院的歷史對(duì)照組(HC組，n = 26)，通過(guò)傾向評(píng)分匹配對(duì)基線特征進(jìn)行1:1匹配。
結(jié)果：在2022年9月16日至2023年9月16日期間，26名參與者被招募到ruxolitinib治療組(RUX組)。RUX組28天總死亡率為7.7%，HC組為46.2% (P = 0.0017)。RUX組ICU住院比例(15.4% vs 65.4%， p < 0.001)和總住院費(fèi)用顯著低于對(duì)照組。在所有存活的參與者中，觀察到神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、血小板計(jì)數(shù)、高鐵蛋白血癥的顯著改善，以及血清SFTS病毒載量的絕對(duì)下降。6例(23.2%)患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，8例(30.8%)患者出現(xiàn)惡化，無(wú)嚴(yán)重治療相關(guān)不良事件報(bào)告。
結(jié)論：我們的研究結(jié)果表明，ruxolitinib有可能增加嚴(yán)重SFTS患者的生存可能性，降低ICU住院比例，并可耐受。需要進(jìn)一步的試驗(yàn)。
二、研究結(jié)果
1．基線特征
這52名參與者的基線特征總結(jié)于表1。RUX組患者平均(±SD)年齡為65.8±8.7歲，男性占57.7%。從出現(xiàn)癥狀到住院平均時(shí)間為7.2±1.5 d。其中有基礎(chǔ)疾病17例(65.4%)，糖尿病史11例(42.3%)，高血壓史6例(23.1%)。在治療開(kāi)始時(shí)，所有參與者都有發(fā)燒和至少一種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。8例(30.7%)患者出現(xiàn)惡心和嘔吐等消化系統(tǒng)癥狀，11例(42.3%)患者出現(xiàn)咳嗽和咳痰等呼吸道癥狀。6名(23.1%)參與者出現(xiàn)出血癥狀，表現(xiàn)為皮膚瘀斑。血小板中位數(shù)為45.0 (IQR 40.3-65.3) × 109/L。平均(±SD)病毒載量為6.2±1.5 log10拷貝/ ml。在基線時(shí)，根據(jù)計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)檢查，24名(92.3%)參與者合并肺炎，19名(73.1%)參與者合并證實(shí)或可能的IPA;可能的IPA必須包括至少一個(gè)宿主標(biāo)準(zhǔn)，一個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)和一個(gè)真菌學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。
2．主要和次要結(jié)局
對(duì)于主要終點(diǎn)，RUX組中有2名(7.7%)參與者在7天內(nèi)死于多器官衰竭。RUX組28天總死亡率為7.7%，HC組為46.2% (P = 0.0017, log-rank檢驗(yàn);圖1)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.14 (95% CI 0.047-0.389)。
與HC組相比，RUX組ICU入院率明顯減少(15.4% vs 65.4%， p < 0.001)。RUX組住院費(fèi)用中位數(shù)為28183.5 (IQR 15315.3 - 54763.8)元人民幣，顯著低于HC組(67754.0 (IQR 40990.8 - 99404.5)元人民幣，p = 0.01)。兩組患者住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。
在RUX組存活的參與者中，在14天內(nèi)觀察到神經(jīng)癥狀和實(shí)驗(yàn)室異常的實(shí)質(zhì)性改善(圖2)。我們觀察到存活參與者的神經(jīng)癥狀隨著時(shí)間的推移逐漸緩解，第7天緩解71%，第14天緩解96%(圖2a)。總體而言，血小板計(jì)數(shù)逐漸增加，并在1周時(shí)接近正常(圖2b)。升高的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶和高鐵蛋白血癥水平在2周內(nèi)顯著改善(圖2c、d和e)。觀察到血清SFTS病毒載量絕對(duì)下降(圖2f)。
3．安全性
對(duì)于安全性終點(diǎn)，我們?cè)u(píng)估了可能與ruxolitinib不良反應(yīng)相關(guān)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(表3)。6名患者(23.2%)出現(xiàn)治療期間發(fā)展，其中2名患者(7.7%)出現(xiàn)3級(jí), 8名患者(30.8%)出現(xiàn)惡化，其中5名患者(19.2%)出現(xiàn)3級(jí)。在任何情況下，它們都沒(méi)有導(dǎo)致停藥。24例患者在基線時(shí)出現(xiàn)肺炎，其中3例在1周內(nèi)進(jìn)展，1例在2周時(shí)改善。1例患者繼發(fā)感染，肛周皮下膿腫，經(jīng)1周抗生素治療后好轉(zhuǎn)。RUX組有4例ICU入院，2例死亡，但沒(méi)有因ruxolitinib毒性引起的ICU入院或死亡。
設(shè)計(jì)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
一、 研究設(shè)計(jì)
P（Population）參與者：2022年9月16日至2023年9月16日期間，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院重癥住院SFTS患者。
E（exposure）暴露因素：10 mg(如果估計(jì)肌酐清除率< 30 ml/min, 5 mg) ruxolitinib (JAKAFI?)，每天兩次口服或通過(guò)鼻胃管。
O（outcome）結(jié)局：主要終點(diǎn)是28天的總生存期。次要終點(diǎn)包括需要入住ICU的參與者比例、住院時(shí)間、住院期間的總費(fèi)用、病毒載量的動(dòng)態(tài)變化以及基線和治療后第3、7和14天實(shí)驗(yàn)室異常的變化。
S（Study design）研究類型：前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、單臂研究
二、統(tǒng)計(jì)方法
我們保持這項(xiàng)探索性研究的開(kāi)放性，以確保它是完整的。本探索性研究的樣本包括26名參與者，截至2023年9月16日。由于單臂研究的性質(zhì)，我們沒(méi)有計(jì)算樣本量。
為了平衡RUX組和HC組之間基線特征的顯著差異，使用PSM來(lái)減輕潛在的混雜因素(附加文件1:表S2)。通過(guò)多變量logistic回歸模型估計(jì)所有患者的傾向得分，以組為因變量。協(xié)變量包括性別、從出現(xiàn)癥狀到住院的時(shí)間、發(fā)病6天內(nèi)的臨床評(píng)分、癥狀、已存在的合并癥以及部分實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血小板絕對(duì)計(jì)數(shù)、鐵蛋白濃度、c反應(yīng)蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和肌酐。使用0.02卡尺進(jìn)行1:1匹配。
連續(xù)數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)(如果是正態(tài)分布)或中位數(shù)和四分位間距(IQR)(如果不是正態(tài)分布)。分類變量的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。正態(tài)分布和非正態(tài)分布的連續(xù)變量分別采用獨(dú)立t檢驗(yàn)和Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier曲線描述各組患者的總生存期，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型的log-rank檢驗(yàn)和風(fēng)險(xiǎn)比(HR)進(jìn)行時(shí)間-事件分析。采用SPSS version 26 (Inc. Chicago, IL, USA)和GraphPad Prism (Windows版本8.3.1;GraphPad軟件，www.graph pad。com)。除非另有說(shuō)明，否則采用0.05的雙側(cè)顯著性水平進(jìn)行治療效果的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)。P值< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
小結(jié)
本研究采用多種統(tǒng)計(jì)方法來(lái)分析數(shù)據(jù)，包括傾向評(píng)分匹配（PSM）以平衡組間基線特征的顯著差異，使用連續(xù)和分類變量的適當(dāng)檢驗(yàn)方法，以及Kaplan-Meier曲線和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行生存分析。結(jié)果表明，ruxolitinib有可能增加嚴(yán)重SFTS患者的生存可能性，降低ICU住院比例，并可耐受。此外，需要對(duì)照臨床試驗(yàn)來(lái)確定ruxolitinib治療SFTS的療效。
參考文獻(xiàn)
Wen S, Xu N, Zhao L, Yang L, Yang H, Chang C, Wang S, Qu C, Song L, Zou W, He Y, Wang G. Ruxolitinib plus standard of care in severe hospitalized adults with severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS): an exploratory, single-arm trial. BMC Med. 2024 May 20;22(1):204.
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