子宮內(nèi)膜異位癥的特點是子宮內(nèi)膜細(xì)胞在子宮內(nèi)膜之外異常生長，通常表現(xiàn)為月經(jīng)疼痛和受孕困難等癥狀。觀察性研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥通常與精神障礙共病，包括焦慮和抑郁。這些聯(lián)系的性質(zhì)，是否是因果關(guān)系，仍在爭論中，需要進(jìn)一步的經(jīng)驗證據(jù)。我們采用雙向 2 樣本孟德爾隨機化 （MR） 方法，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)來探索抑郁、焦慮、神經(jīng)質(zhì)和子宮內(nèi)膜異位癥之間的聯(lián)系。為了仔細(xì)研究心理健康問題與子宮內(nèi)膜異位癥之間的因果關(guān)系，采用逆方差加權(quán) （IVW） 作為主要分析工具，并輔以加權(quán)中位數(shù)估計、簡單模式、加權(quán)模式和 MR-Egger 回歸進(jìn)行額外分析。為了檢查反向因果關(guān)系的可能性，應(yīng)用了反向MR。為了加強我們研究結(jié)果的可靠性，我們進(jìn)行了敏感性分析，包括異質(zhì)性檢驗、多效性檢驗和遺漏分析。IVW分析顯示，抑郁癥的遺傳傾向與子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險增加之間存在顯著相關(guān)性[比值比（OR）=1.151,95%置信區(qū)間（CI）=1.025-1.293，P=.017]。 同樣，神經(jīng)質(zhì)的遺傳易感性與子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險增加顯著相關(guān)（OR = 1.128,95% CI = 1.038–1.226，P = .004）。然而，在焦慮的遺傳易感性與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生之間沒有發(fā)現(xiàn)因果關(guān)系。反向MR分析不支持子宮內(nèi)膜異位癥和精神疾病之間的雙向遺傳易感性。MR分析提供了支持抑郁癥和神經(jīng)質(zhì)是子宮內(nèi)膜異位癥危險因素的觀點的遺傳數(shù)據(jù)。相反，它沒有發(fā)現(xiàn)焦慮與子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展之間存在因果關(guān)系的證據(jù)。加強心理健康治療應(yīng)被視為預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的措施。

通過提取結(jié)果GWAS數(shù)據(jù)并合并暴露和結(jié)果數(shù)據(jù)集，同時去除回文SNP和異常值，我們確定了最終的IV，以評估抑郁、焦慮、神經(jīng)質(zhì)和子宮內(nèi)膜異位癥之間的因果關(guān)系，分別由21、17和106個SNP組成。在反向MR分析中，旨在評估子宮內(nèi)膜異位癥對抑郁、焦慮和神經(jīng)質(zhì)的影響，我們提取了11個抑郁SNP，11個焦慮SNP和8個神經(jīng)質(zhì)SNP。該研究表明，在本次 MR 分析中，IV 的 F 統(tǒng)計量超過 20，表明弱工具變量偏倚的風(fēng)險最小，如 S1，補充數(shù)字內(nèi)容，https://links.lww.com/MD/N125 和 S2，補充數(shù)字內(nèi)容，https://links.lww.com/MD/N126 表所示。此外，在查閱人類基因型-表型關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)庫后，未發(fā)現(xiàn)與潛在危險因素相關(guān)的SNP。

關(guān)于抑郁癥對子宮內(nèi)膜異位癥影響的 MR 結(jié)果如圖 2 和圖 3 所示。采用 IVW 方法，將 21 個抑郁癥相關(guān) SNP 作為 IV，觀察到抑郁癥的遺傳易感性與子宮內(nèi)膜異位癥風(fēng)險增加之間存在顯著關(guān)聯(lián) （OR = 1.151,95% CI = 1.025–1.293，P = .017）。 這種關(guān)聯(lián)在加權(quán)中位數(shù)分析中持續(xù)存在，表明不同 MR 方法的結(jié)果一致。根據(jù) IVW 和 MR-Egger 結(jié)果，異質(zhì)性的 Cochran Q 檢驗顯示 IV 之間沒有異質(zhì)性的證據(jù) （P = .98）。此外，MR-Egger 回歸沒有顯示潛在的水平多效性跡象 （Egger 截距 = 0.013，P = .33）。

關(guān)于焦慮對子宮內(nèi)膜異位癥影響的MR結(jié)果如圖2所示。使用 17 個焦慮相關(guān) SNP 作為 IV 并采用 IVW 方法，我們沒有發(fā)現(xiàn)焦慮與子宮內(nèi)膜異位癥之間存在因果關(guān)系的證據(jù) （OR = 1.042,95% CI = 0.921–1.179，P = .516）。 這一結(jié)論在加權(quán)中位數(shù)分析中保持一致，MR-Egger 截距檢驗未顯示水平多效性的跡象（Egger 截距 = 0.011，P = .43）。

關(guān)于神經(jīng)質(zhì)對子宮內(nèi)膜異位癥影響的MR結(jié)果如圖2和圖4所示。通過IVW方法分析106個與神經(jīng)質(zhì)相關(guān)的SNP作為IVs，揭示了令人信服的證據(jù)，將神經(jīng)質(zhì)與子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險增加聯(lián)系起來（OR=1.128,95%CI=1.038-1.226，P=.004; 圖2）。然而，IVW 結(jié)果 （P = .01） 和 MR-Egger （P = .02） 都顯示出顯著的異質(zhì)性。此外，MR-Egger 回歸未提示水平多效性 （Egger 截距 = -0.015，P = .21）。 通過留一分析和散點圖的進(jìn)一步驗證證實，沒有單個SNP驅(qū)動觀察到的因果關(guān)系。

關(guān)于子宮內(nèi)膜異位癥對精神疾病影響的 MR 結(jié)果如圖 5 所示。利用與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的 11 個 SNP 作為 IV，我們使用 IVW 方法的分析顯示與抑郁癥沒有顯著關(guān)聯(lián) （OR = 0.997,95% CI：0.920–1.097，P = .931）。 同樣，使用相同的 11 個 SNP 對焦慮的檢查顯示沒有明顯的因果關(guān)系 （OR = 1.009,95% CI：0.947–1.074，P = .791）。 此外，通過 IVW 方法使用 8 個與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的 SNP 進(jìn)行神經(jīng)質(zhì)分析，沒有產(chǎn)生明顯的因果關(guān)系 （OR = 1.010,95% CI：0.964–1.058，P = .669）。 因此，MR 結(jié)果表明子宮內(nèi)膜異位癥與抑郁、焦慮或神經(jīng)質(zhì)之間沒有因果關(guān)系。

IEU OpenGWAS項目（https://gwas.mrcieu.ac.uk）為精神疾病和子宮內(nèi)膜異位癥提供了最全面的GWAS數(shù)據(jù)集，所有這些都與歐洲血統(tǒng)的個人有關(guān)。精神疾病包括 3 種表型：抑郁、焦慮和神經(jīng)質(zhì)。對于抑郁癥，該研究涉及分析449,414樣本量中的24,184,163個SNP（13,559例和435,855個對照組）。焦慮研究包括 210,623 名參與者（12,513 例和 198,110 名對照）中的 16,380,449 個 SNP。在 374,323 人的隊列中，通過 9851,867 個 SNP 探索了神經(jīng)質(zhì)。對于子宮內(nèi)膜異位癥，該數(shù)據(jù)集包含 77,257 名個體（8288 例和 68,969 名對照）中的 16,377,306 個 SNP。數(shù)據(jù)集的詳細(xì)信息如表1所示。

對于 MR，IV 必須滿足 3 個假設(shè)：工具變量必須與暴露密切相關(guān);工具變量與混雜因素?zé)o關(guān);工具變量僅通過暴露與結(jié)果相關(guān)聯(lián)。因此，我們首先選擇了焦慮和抑郁特征的SNP，P<5 ×10-6表示強關(guān)聯(lián)。對于神經(jīng)質(zhì) SNP，由于它們的豐度，我們將閾值設(shè)置為 P < 5 × 10-8 以獲得強關(guān)聯(lián)。其次，我們?nèi)コ诉B鎖不平衡的SNP，r 2<0.001，kb = 10,000，以確保SNP的獨立性。第三，我們消除了回文SNP，并從GWAS結(jié)果中提取了剩余的SNP，排除了任何缺失的SNP。第四，我們在Phenoscanner V2數(shù)據(jù)庫中對與IV相關(guān)的表型進(jìn)行了全基因組顯著性搜索，以確定這些SNP是否與潛在的危險因素有關(guān)。最后，我們通過計算 F 統(tǒng)計量來量化遺傳變異的穩(wěn)健性，小于 10 的值表示工具變量的強度不足，導(dǎo)致其被排除在外。

完成這些程序后，我們選擇特定的 SNP 作為進(jìn)行 2 樣本 MR 分析的最終 IV。此外，為了評估反向因果關(guān)系的可能性，進(jìn)行了反向MR分析。在篩選與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的 SNP 時，P 值< 5 × 10?8 表示與 2 樣本 MR 分析中使用的其他特定分析過程相同。

建立因果關(guān)系的主要策略是逆方差加權(quán) （IVW） 方法，輔以 MR-Egger 等其他技術(shù)，加權(quán)中位數(shù)估計，簡單模式，和加權(quán)模式分析。這些方法利用 SNP 作為 IV，專門設(shè)計用于驗證暴露因素和結(jié)果之間的因果關(guān)系。對于每種方法，計算比值比 （OR）、95% 置信區(qū)間 （CI） 和 P 值。

為了確保我們研究的穩(wěn)健性，我們在敏感性分析中采用了各種方法。這些方法包括異質(zhì)性測試、多效性評估和遺漏分析，以評估我們所有的 MR 發(fā)現(xiàn)。采用多種方法進(jìn)行敏感性分析。異質(zhì)性分析主要用于檢查所選SNP在估計因果效應(yīng)方面的一致性。采用Cochran Q檢驗評估IVW和MR-Egger模型中單個SNP估計值之間的異質(zhì)性，其中具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果表明分析中存在顯著的異質(zhì)性。評估多效性的存在對于評估 MR 結(jié)果的可靠性至關(guān)重要。MR-Egger 截距檢驗用于測量 SNP 之間的多效性水平。當(dāng)截距項在 MR-Egger 檢驗中達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性時，它表示 MR 分析中具有顯著的水平多效性。此外，還進(jìn)行了“遺漏一”敏感性分析，包括去除單個 SNP 以檢測 IV 中可能對結(jié)果產(chǎn)生重大影響的任何異常值。

使用 R（版本 4.3.2）進(jìn)行統(tǒng)計評估，使用 2 樣本 MR（版本 0.5.7）和 MRPRESSO（版本 1.0）軟件包來執(zhí)行 2 樣本孟德爾隨機化 （TSMR） 研究。統(tǒng)計顯著性標(biāo)準(zhǔn)是小于 0.05 的 2 側(cè) P 值。

本研究通過雙向 2 樣本孟德爾隨機化 （MR） 方法，利用全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)，探索了抑郁、焦慮、神經(jīng)質(zhì)和子宮內(nèi)膜異位癥之間的聯(lián)系。研究結(jié)果表明，抑郁癥和神經(jīng)質(zhì)的遺傳易感性與子宮內(nèi)膜異位癥的風(fēng)險增加之間存在顯著相關(guān)性，而焦慮與子宮內(nèi)膜異位癥之間沒有發(fā)現(xiàn)因果關(guān)系。此外，反向MR分析也不支持子宮內(nèi)膜異位癥和精神疾病之間的雙向遺傳易感性。這些發(fā)現(xiàn)為心理健康問題與子宮內(nèi)膜異位癥之間的因果關(guān)系提供了新的遺傳數(shù)據(jù)支持。研究結(jié)果強調(diào)了心理健康治療在預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥中的重要性。此外，通過對抑郁、焦慮和神經(jīng)質(zhì)的MR分析，我們還發(fā)現(xiàn)了一些新的基因變異與心理健康問題的關(guān)聯(lián)，這為未來的精神健康研究提供了重要的啟示。綜上所述，本研究為心理健康與子宮內(nèi)膜異位癥之間的關(guān)系提供了深入的遺傳學(xué)證據(jù)，并為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供了新的視角。