孟德爾隨機化 (MR) 是一種研究暴露和結(jié)局之間關(guān)系的獨特方法。為了評估暴露與疾病結(jié)果之間的因果關(guān)系，MR 使用遺傳變異構(gòu)建暴露的 IV。從父母到孩子的基因型分布是隨機的，因此常見的混雜變量對遺傳變異與結(jié)果之間的聯(lián)系沒有影響，因果序列是合理的。此外，本研究還將MR與轉(zhuǎn)錄組相結(jié)合，構(gòu)建了PPI網(wǎng)絡(luò)以及進行了eQTLs與結(jié)局的MR分析，此新穎之處為MR分析增添了些許色彩，一起來看看吧！
題目：腸道菌群與干燥綜合征：雙樣本孟德爾隨機化研究
雜志：Front Immunol
影響因子：IF=5.7
發(fā)表時間：2023.06.13
人體中已知的最大的共生微生物群落是腸道微生物群 (GM)，它由細(xì)菌、真菌、病毒和原生動物組成 ，包含 4 萬億微生物和 15 萬個微生物基因組。腸道菌群對人體免疫系統(tǒng)的發(fā)育至關(guān)重要，腸道菌群也能防止病原體過度生長。一項研究表明，人體免疫細(xì)胞的動態(tài)與腸道微生物群有關(guān)，表明腸道微生物群負(fù)責(zé)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié) 。腸道微生物群失調(diào)會影響免疫反應(yīng)，從而更容易引發(fā)自身免疫性疾病 。有一種理論認(rèn)為，共生 GM 的存在會影響對核抗原的自身免疫反應(yīng)。此外，先前的研究發(fā)現(xiàn)，SS 的微生物群多樣性遠(yuǎn)低于健康對照者，這表明微生物失調(diào)可能是導(dǎo)致發(fā)病的機制。然而，腸道微生物群與 SS 之間是否存在因果關(guān)系尚不清楚。
為了評估 GM 分類群和 SS 之間的因果關(guān)系，作者進行了雙樣本孟德爾隨機化分析，以期篩選出與SS具有因果關(guān)系的GM，隨后利用 FUMA GWAS 工具評估了用作 MR 中 IV 的遺傳變異的功能注釋并構(gòu)建了PPI網(wǎng)絡(luò)。最后從 eQTLGen 聯(lián)盟獲得了基因表達(dá)相關(guān)的 SNP (eQTL)，并進行了更深入的轉(zhuǎn)錄組 MR 分析。
211 Taxa 的分析結(jié)果顯示在圖3。最終顯著的六個Taxa森林圖的IVW分析結(jié)果顯示，F(xiàn)usicatenibacter屬（優(yōu)勢比（OR）= 1.418，95％置信區(qū)間（CI），1.072～1.874，P= 0.0143）和Ruminiclostridium屬（OR= 1.677，95％CI，1.050～2.678，P= 0.0306）與SS風(fēng)險呈正相關(guān)。紫單胞菌科（OR = 0.651，95% CI，0.427～0.994，P = 0.0466）、Subdoligranulum 屬（OR = 0.685，95% CI，0.497～0.945，P = 0.0211）、Butyricicoccus 屬（OR = 0.674，95% CI，0.470～0.967，P = 0.0319）和 Lachnospiraceae 屬（OR = 0.750，95% CI，0.585～0.961，P = 0.0229）與 SS 風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)（圖 4）。異質(zhì)性檢驗表明單個 SNP 之間沒有異質(zhì)性，MR-Egger 回歸和 MR-PRESSO 全局檢驗的結(jié)果表明，不存在水平多效性 ( 表 1）。
為了更深入地了解先前發(fā)現(xiàn)的生物學(xué)意義，通過 FUMA GWAS 工具評估了用作 MR 中 IV 的遺傳變異的功能注釋。STRING 用于從 324 個重要的 GM's SNPs 映射基因生成 PPI 網(wǎng)絡(luò)，然后在 Cytoscape 中顯示這些網(wǎng)絡(luò)，以預(yù)測常見的重要的 GM's SNPs 映射基因的相互作用。如圖所示，SNPs 命中基因的 PPI 網(wǎng)絡(luò)包含 115 個節(jié)點和 202 條邊（ 圖 5）。
隨后從 eQTLGen 聯(lián)盟 ( https://eqtlgen.org/ ) 獲得了基因表達(dá)相關(guān)的 SNP (eQTL)。如圖所示圖 6，在FDR < 0.05時，4個基因的遺傳代理表達(dá)與SS顯著相關(guān)。其中，ARAP3、NMUR1、TEC與Subdoligranulum屬相關(guān)。SIRPD與Ruminiclostridium9屬相關(guān)。
作者評估了腸道微生物群與干燥綜合征之間的可能的因果關(guān)系，其中有四種細(xì)菌與干燥綜合征有負(fù)因果關(guān)系（Ruminiclostridium9科、Subdoligranulum 屬、Butyricicoccus 屬、Lachnospiraceae 屬），而另外兩種細(xì)菌則顯示出正因果關(guān)系（Fusicatenibacter屬和Ruminiclostridium屬）。本研究發(fā)現(xiàn)的許多腸道細(xì)菌種類可能降低了干燥綜合征的發(fā)病率，可能對干燥綜合征的預(yù)防和治療有希望。
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