2024年3月7日，一篇題為Association between gut microbiota and menstrual disorders: a two-sample Mendelian randomization study的孟德爾隨機(jī)化研究論文發(fā)表于《Front Microbiol》，作者為中國學(xué)者，文章屬于中科院醫(yī)學(xué)二區(qū)，IF=5.2。

背景：觀察研究和臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明腸道微生物群與婦科疾病相關(guān)。 然而，腸道微生物群與月經(jīng)失調(diào)之間的因果關(guān)系仍有待確定。

方法：我們從全球聯(lián)盟 MiBio-Gen 的全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 數(shù)據(jù)集中獲得了腸道微生物群的摘要數(shù)據(jù)，并從 IEU Open GWAS 項(xiàng)目中獲得了月經(jīng)失調(diào)的數(shù)據(jù)。 使用MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、逆方差加權(quán)、簡單模式和加權(quán)模式來檢查腸道微生物群與月經(jīng)失調(diào)之間的因果關(guān)系。 進(jìn)行了徹底的敏感性研究，以確認(rèn)數(shù)據(jù)的水平多效性、異質(zhì)性和穩(wěn)健性。

結(jié)果：通過對(duì)119種腸道菌群和4種臨床表型的MR分析，發(fā)現(xiàn)23種不同的腸道菌群與月經(jīng)失調(diào)存在松散關(guān)系。 經(jīng)過FDR校正后，結(jié)果顯示，只有埃希氏菌/志賀氏菌（p = 0.00032，PFDR = 0.0382，OR = 1.004，95%CI = 1.002-1.006）與月經(jīng)失調(diào)有關(guān)。

結(jié)論：根據(jù)我們的 MR 分析，有跡象表明月經(jīng)失調(diào)與腸道微生物群之間存在因果關(guān)系。 這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)給月經(jīng)失調(diào)背后的機(jī)制和涉及微生物群的臨床研究帶來新的發(fā)現(xiàn)。

1.腸道微生物對(duì)月經(jīng)失調(diào)的影響

本研究采用兩階段的孟德爾隨機(jī)化設(shè)計(jì)。首先，從211種腸道微生物中篩選出119種微生物屬；其次，對(duì)4種月經(jīng)失調(diào)結(jié)局（EFMR(main)、EFMR(secondary)、EFIM、IM）進(jìn)行兩樣本孟德爾隨機(jī)化。研究結(jié)果顯示，共有21個(gè)結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有顯著意義。具體結(jié)果請(qǐng)參見下圖。

2. EFMR（main）對(duì)腸道微生物的影響

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn) 11 種腸道微生物群與 IVW 中的 EFMR（mian）相關(guān)。 具體來說，IVW估計(jì)表明，良桿菌組（OR?=?0.996，95%CI?=?0.993–1.000，p?=?0.037），嗜血桿菌（OR?=?0.996，95%CI?=?0.994–0.999，p?=?0.00） 4), 囊乳桿菌 (OR =?0.998, 95%CI?=?0.996–1.000, p?=?0.048)、Cateni 細(xì)菌 (OR?=?0.998, 95%CI?=?0.996–1.000, p?=?0.045) 和 Blautia (OR?=?0.9) 97, 95%CI?=?0.994–1.000 ，p?=?0.038）對(duì)此類月經(jīng)失調(diào)有保護(hù)作用、瘤胃球菌科UCG011 (OR?=?1.002, 95%CI?=?1.000–1.003, p?=?0.046), DefluviitaleaceaeUCG011 (OR?=?1.002, 95%CI?=?1.000–1.004, p?=?0.027), 埃希氏菌/志賀氏菌 (OR?=?1.004, 95%CI?= 1.002–1.006, p?=?0.0003), 毛螺菌 (OR?=?1.004, 95%CI?=?1.001–1.008, p?=?0.023), 無氣旋菌 (OR?=?1.004, 95%CI?=?1.00 1–1.007, p?=?0.010), 和 Marvinbryantia ( OR?=?1.003，95%CI?=?1.000–1.005，p?=?0.026）對(duì)此類月經(jīng)失調(diào)有負(fù)面影響。經(jīng)過FDR校正后，結(jié)果顯示，只有埃希氏菌/志賀氏菌（p=?0.00032，PFDR=?0.0382，OR?=?1.004，95%CI?=?1.002–1.006）與EFMR相關(guān)（主要）。 埃希菌/志賀菌的森林圖、漏斗圖、留一圖、散點(diǎn)圖證明了結(jié)果的穩(wěn)定性。

3. EFMR(secondary)、EFIM、IM對(duì)腸道微生物的影響

經(jīng)過FDR校正后、沒有發(fā)現(xiàn)腸道菌群與EFMR(secondary)、EFIM、IM之間的因果關(guān)系。

EFMR(secondary):

EFIM:

IM：

1. 數(shù)據(jù)集來源

腸道微生物：

來自全球聯(lián)盟 MiBio-Gen 的 GWAS 數(shù)據(jù)集的與人類腸道微生物組組成相關(guān)的 SNP 被用作工具變量 (IV)。 為了研究人類常染色體遺傳變異與腸道微生物組之間的關(guān)系，這項(xiàng)多種族大規(guī)模 GWAS 匯集了來自 18,340 名參與者的基因分型和 16 核糖體 RNA 基因測序數(shù)據(jù)。 總共包括 211 個(gè)分類單元（131 個(gè)屬、35 個(gè)科、20 個(gè)目、16 個(gè)綱和 9 個(gè)門）在我們的研究中，我們僅保留屬的數(shù)據(jù)。

月經(jīng)失調(diào)：

月經(jīng)的匯總統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來自 GWAS 薈萃分析。1 遺傳關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)包括： (1) 診斷標(biāo)準(zhǔn) - 主要 ICD10：N92.0 周期規(guī)律的月經(jīng)過多和頻繁（EFMR（主要））包含 463,010 參與者（N?=?6,641 例，456,369 名對(duì)照），總共 9,851,867 個(gè) SNP； （2）診斷標(biāo)準(zhǔn)-二級(jí)ICD10：N92.0月經(jīng)過多且周期規(guī)律（EFMR（二級(jí)）），包含463,010名受試者（N?=?2,698例，460,312名對(duì)照），總共9,851,867個(gè)SNP； （3）Diagnoses-main ICD10的診斷標(biāo)準(zhǔn)：N92.6月經(jīng)不調(diào)，未明確（IM（unspecified）），包含463,010名參與者（N?=?1,279例，461,731對(duì)照），總共9,851,867個(gè)SNP； (4)Diagnoses-main ICD10的診斷標(biāo)準(zhǔn)：N92月經(jīng)過多、頻繁和不規(guī)則(EFIM)，包含361,194名受試者(N =?8,475例，352,719名對(duì)照)，總共12,983,417個(gè)SNP。

2. MR分析

為了評(píng)估暴露因素與結(jié)果之間的因果關(guān)系，我們使用了 MR-Egger、加權(quán)中位數(shù)、逆方差加權(quán) （IVW）、簡單模式和加權(quán)模式。IVW的好處是它可以客觀地測量情況，而不會(huì)經(jīng)歷水平多效性。因此，多個(gè)IV的結(jié)果主要基于IVW方法，并輔以其他四種方法為了確保每個(gè)IV都與相同的效應(yīng)等位基因相關(guān)，我們?cè)趨f(xié)調(diào)暴露和結(jié)局統(tǒng)計(jì)時(shí)排除了回文和不相容的SNP，并排除了與GWAS結(jié)局統(tǒng)計(jì)無法匹配的暴露相關(guān)的SNP。

3. 敏感性分析

這篇文章采用森林圖、散點(diǎn)圖、留一留圖和漏斗圖來證明數(shù)據(jù)不具有異質(zhì)性及其穩(wěn)定性。使用MR-PRESSO來檢查多效性，剔除具有多效性的SNP;使用Cochran 的 Q 統(tǒng)計(jì)量來檢驗(yàn)異質(zhì)性。

這篇文章采用了雙向兩樣本孟德爾設(shè)計(jì)來探索腸道微生物與月經(jīng)失調(diào)之間的關(guān)聯(lián)。盡管這種設(shè)計(jì)相對(duì)簡單，但選題確實(shí)非常新穎，值得廣大研究者借鑒和學(xué)習(xí)。