高血壓與牙周炎之間存在關聯(lián)，但干預試驗的證據(jù)有限。最近通過孟德爾隨機化分析提出了這兩種疾病之間可能存在的因果關系。這項分析確認了英國一項大型人群研究中，與牙周炎相關的遺傳變異與血壓表型升高之間存在聯(lián)系。然而，這種關聯(lián)的確切機制尚不明確，引發(fā)了關于炎癥或細菌負擔是否可能起突出作用的問題?？紤]到像C反應蛋白（CRP）和白細胞計數(shù)這樣的全身性炎癥生物標志物與牙周炎和高血壓都有關聯(lián)，我們假設全身性炎癥可能是這兩種疾病之間的中介。因此，在開始將牙周炎治療作為高血壓的非藥物治療目標的干預試驗之前，有必要在關注介質的大型獨立研究中證實這種關聯(lián)。

2021年4月，倫敦大學學院伊士曼牙科研究所學者在《Journal of Internal Medicine》（中科院二區(qū)，IF11.1）發(fā)表了題為“Is systemic inflammation a missing link between periodontitis and hypertension? Results from two large population-based surveys”的研究論文。

該SCI論文的研究目的是探究牙周炎和高血壓之間的關系，并驗證系統(tǒng)性炎癥是否在這一關聯(lián)中起到了中介作用。使用的數(shù)據(jù)集包括美國的NHANES 2009/10（樣本量為3460）和韓國的2015 KNHANES VI-3（樣本量為4539）。統(tǒng)計分析方法包括多變量線性和邏輯回歸模型以及中介分析，研究發(fā)現(xiàn)牙周炎患者更可能患有高血壓。研究結果表明，CRP和WBC作為系統(tǒng)性炎癥的生物標志物，在牙周炎與高血壓的關聯(lián)中起到了一定的中介作用。這些發(fā)現(xiàn)提示牙周炎與高血壓密切相關，系統(tǒng)性炎癥在這一關聯(lián)中部分起到了中介作用，這對臨床實踐具有潛在的指導意義。

1、摘要

目標：主要目的是在兩個獨立的大型調(diào)查中調(diào)查牙周炎和高血壓之間的關系。次要目的是確定全身性炎癥是否在該關聯(lián)中具有中介作用。

方法：這項橫斷面研究分析了美國的代表性樣本(n=3460;NHANES 2009/10)和韓國(n=4539;2015年KNHANES VI-3)人口。使用多元線性和logistic回歸模型和中介分析評估牙周炎(暴露)、高血壓(結果)和炎癥標志物[c反應蛋白(CRP)和白細胞計數(shù)(WBC)](介質)之間的關系。

結果：患有牙周炎的受試者更容易患高血壓(NHANES: OR = 1.3, 95% CI: 1.0-1.6, P = 0.025;KNHANES: OR = 1.2, 95% CI: 1.0-1.4, P = 0.041)，實際收縮壓≥140 mmHg (NHANES: OR = 1.6, 95% CI: 1.1-2.3, P < 0.001;KNHANES: OR = 1.3, 95% CI: 1.0-1.6, P < 0.031)。

這些關聯(lián)獨立于年齡、性別、BMI、教育水平、吸煙、飲酒、肌酐、體力活動、其他合并癥的存在，并在未服用抗高血壓藥物的參與者中得到證實。牙周炎的診斷與白細胞直接相關(兩項調(diào)查中:NHANES:β±SE=0.3±0.1, P<0.004;KNHANES:β±SE=0.3±0.1, P<0.001)和CRP水平(在一次調(diào)查中:NHANES: β±SE=0.1±0.03, P < 0.007;KNHANES:β±SE=0.1  0.04,P > 0.213)。中介分析證實，CRP在兩種人群的牙周炎和高血壓之間起中介作用(中介效應:NHANES: β± SE = 0.010  0.003, P < 0.001;KNHANES: β± SE = 0.003 ± 0.001, P = 0.015)。WBC在KNHANES中起中介作用(中介效應: β±SE = 0.004± 0.001, P = 0.004)，而在NHANES中，其作用依賴于模型中CRP的包含(中介效應: β±SE = 0.002±0.001, P = 0.001)。

結論：這些發(fā)現(xiàn)表明牙周炎與高血壓密切相關，而全身性炎癥在某種程度上是這種關聯(lián)的中介。

2、研究結果

2.1 基線特征

患有牙周炎的參與者主要是男性(NHANES, 60%;NHANES, 57%)， 50歲以上，當前吸煙者人數(shù)增加(NHANES, 52%對36%;受教育程度較低和糖尿病患病率較高(NHANES, 12%對6%;NHANES, 10% vs 5%)比無牙周炎的參與者(表1)。高血壓患病率幾乎翻了一番(NHANES, 42% vs 25%;KNHANES, 39%對19%)和抗高血壓藥物(NHANES, 31%對19%;KNHANES (25% vs 12%)在牙周炎患者中觀察到。同樣，與沒有牙周炎的調(diào)查參與者相比，患有牙周炎的參與者有更高的收縮壓值(NHANES高6.4 mmHg, KNHANES高7.3 mmHg)。在NHANES的調(diào)查中，墨西哥和非西班牙裔黑人牙周炎的患病率最高。最后，當評估其他傳統(tǒng)的心血管危險因素時，與沒有牙周炎的患者相比，兩項調(diào)查中牙周炎患者的葡萄糖、甘油三酯、hs-CRP和WBC值都更高，只有在KNHANES中牙周炎患者的BMI更高(P < 0.001)。

2.2 邏輯回歸分析

多元logistic回歸模型證實，在患有牙周炎和牙周狀況較差的參與者中，NHANES人群中高血壓的調(diào)整幾率分別為1.3 (95%CI 1.0 - 1.6)和1.2 (95%CI 1.0 - 1.4)(表2)。

2.3 線性回歸分析

線性回歸分析證實牙周炎(作為分類變量和連續(xù)變量進行評估)與平均收縮壓相關。這些發(fā)現(xiàn)在美國調(diào)查中未服用降壓藥物的參與者亞組中得到了證實(表3)。在韓國調(diào)查中，累計CPI得分與收縮壓和舒張壓一致相關，這在未服用降壓藥物的參與者中也得到了證實。在兩項調(diào)查中，較高的WBC計數(shù)與平均收縮壓相關，而較高的hs-CRP水平僅在美國研究中與收縮壓和舒張壓相關(表3)。此外，我們觀察到，在NHANES(模型2)中，舒張壓與附著損失≥3mm的牙齦部位和探入深度≥6mm的牙齦部位的數(shù)量或百分比之間呈負相關(模型1和2)，在KNANES(表3)中，與累積CPI評分之間呈負相關(表3)。

與沒有牙周炎或牙周狀況較好(CPI 0-2)的患者相比，美國和韓國患有嚴重牙周炎或牙周狀況較差(CPI 3-4)的患者通過hs-CRP血清水平和白細胞計數(shù)顯示出更大的全身炎癥，這種差異與其他常見混雜因素無關(表4)。

2.4 中介分析

牙周炎與高血壓（分類性）之間的關聯(lián)由 CRP 介導 （β ± SE = 0.010 ± 0.003;NHANES 數(shù)據(jù)集中的 P < 0.001），而 WBC （β ± SE = 0.001 ± 0.001;P = 0.221）只是關聯(lián)的間接介質（與hs-CRP相關的間接途徑）（模型A，未調(diào)整）（圖1）。2a和表S2）。在KNHANES數(shù)據(jù)庫中重復相同的分析時，hs-CRP（β ± SE = 0.003 ± 0.001;P = 0.015）和白細胞（β ± SE = 0.004 ± 0.001;P = 0.004）是牙周狀態(tài)惡化與高血壓之間關聯(lián)的中介（圖1）。2b和表S2）。模型B、D、C在調(diào)整和未調(diào)整模型中應用連續(xù)牙周（NHANES中的PPD、CAL和KNANES中的CPI連續(xù)）和血壓（SBP）變量時，重復了這些結果（表S2）。

1、研究設計

P：來自美國和韓國國家健康和營養(yǎng)檢查調(diào)查的3460和4589名參與者

E：牙周炎

O：高血壓

S：橫斷面研究

2、統(tǒng)計學方法

使用STATA版本15.0（StataCorp，College Station，Tex，USA）和R Software（版本3.5.2）進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量報告為平均誤差±標準誤差 （SE），而分類變量則以百分比表示。通過獨立 t 檢驗（連續(xù)變量）或卡方檢驗（分類變量）評估有或沒有牙周炎的參與者之間的簡單差異。檢驗正態(tài)性假設，并使用 hs-CRP 的對數(shù)變換進行參數(shù)分析。采用不同的口腔疾病暴露量（分類和連續(xù)）來測試牙周狀態(tài)與血壓之間的相關性。此外，WBC 和 hs-CRP 的循環(huán)水平被用作全身炎癥的生物標志物和牙周狀態(tài)與高血壓之間關聯(lián)的可能介質。對所有連續(xù)變量進行了單變量分析，比較了牙周炎/牙周狀態(tài)惡化的受試者組和研究樣本的其余部分。然后，在多變量模型中使用所有這些具有統(tǒng)計學顯著關聯(lián)的變量。

創(chuàng)建多變量 logistic 回歸模型來測試牙周炎病例定義或牙周病變連續(xù)測量與高血壓、SBP ≥ 140 mmHg 或 hs-CRP > 2mg L 之間的潛在關聯(lián)?1作為結果變量。然后構建多變量線性回歸模型來研究牙周（分類和連續(xù)）與動脈血壓（平均 SBP/DBP）變量之間的關聯(lián)。對hs-CRP和WBC值（暴露）和高血壓（作為分類或連續(xù)結局）進行了類似的分析。計算比值比 （OR） 和 95% 置信區(qū)間以及具有標準誤差β系數(shù)。在兩項調(diào)查中，完全調(diào)整的模型（模型1）將年齡、性別、種族、吸煙、教育水平和慢性疾病作為協(xié)變量（如前所述）。除此之外，體重指數(shù)（BMI）、飲酒量、肌酐和身體活動也被納入KNHANES調(diào)查的多變量模型中（因為它們都與結果變量呈單變量關聯(lián)）。

還對未服用抗高血壓藥物的受試者亞組進行了敏感性分析（模型2）（NHANES，N = 2486; KNHANES，N = 3270）。

然后使用結構方程模型（SEM）來估計牙周炎和高血壓之間的關聯(lián)是由WBC還是CRP介導的。使用四種不同和預先指定的路線，如下所示：直接（路線 1）和間接（路線 2、3、4）中介效應及其 95% CI 被估計：

途徑 1：牙周炎（暴露）→高血壓（結果）。

途徑 2：牙周炎（暴露）→白細胞（介質）→高血壓（結果）。

途徑 3：牙周炎（暴露）→記錄 CRP（介質）→高血壓（結果）。

途徑 4：牙周炎（暴露）→白細胞（介質）→對數(shù) CRP（介質）→高血壓（結果）。

這篇文章通過對牙周炎和高血壓之間關系的研究，展示了系統(tǒng)性炎癥在這兩種疾病之間的潛在中介作用，不僅豐富了我們對這兩種常見疾病交互影響的理解，也為臨床實踐提供了新的視角。文章利用了多變量線性和邏輯回歸模型以及中介分析，這些統(tǒng)計方法不僅確保了結果的準確性，還增強了研究的說服力。通過這些方法，研究人員能夠揭示出牙周炎和高血壓之間的復雜聯(lián)系，并確認了全身性炎癥標志物如CRP和WBC在其中扮演的角色。

本文的研究意義在于，它提出了一種可能通過牙周健康改善來降低高血壓風險的新途徑，這對于公共衛(wèi)生政策和慢性病管理具有重要的啟示。此外，文章的統(tǒng)計分析方法為后續(xù)研究提供了強有力的工具，特別是在處理復雜疾病關聯(lián)和潛在介質的研究中。通過運用多變量分析和中介分析，其他學者可以更精確地評估多因素之間的相互作用，并探索不同變量間的直接和間接影響。

對于未來的研究，這篇文章的方法論和發(fā)現(xiàn)鼓勵學者們不僅要關注單一的疾病表現(xiàn)，而應更廣泛地考慮潛在的系統(tǒng)性因素。此外，這種統(tǒng)計思路的應用將有助于開展更多跨學科的研究，從而在更廣泛的醫(yī)學和公共衛(wèi)生領域內(nèi)推動創(chuàng)新。對于那些探索慢性病之間相互關系的學者，本文提供了一種模范的分析框架，促進他們使用相似的統(tǒng)計方法去發(fā)現(xiàn)和驗證新的疾病關聯(lián)，從而為制定更有效的預防和治療策略提供依據(jù)。

參考文獻

Mu?oz Aguilera, E., Leira, Y., Miró Catalina, Q., Orlandi, M., Czesnikiewicz-Guzik, M., Guzik, T. J., Hingorani, A. D., Nart, J., & D'Aiuto, F. (2021). Is systemic inflammation a missing link between periodontitis and hypertension? Results from two large population-based surveys. Journal of internal medicine, 289(4), 532–546. https://doi.org/10.1111/joim.13180