小兒哮喘：隱藏在氣道疾病背后的真相揭秘！

發(fā)布時間： 2024-07-03 13:38:43

2024年6月10日，一篇題為Causal associations between pediatric asthma and united airways disease: a two-sample Mendelian randomization analysis的孟德爾隨機化研究論文發(fā)表于《Front Med (Lausanne)》，作者為中國學(xué)者。

這項研究采用雙樣本孟德爾隨機化（MR）方法研究了小兒哮喘與聯(lián)合氣道疾病（UAD）之間的因果關(guān)系。研究結(jié)果支持小兒哮喘和UAD之間的潛在因果關(guān)系，表明小兒哮喘可能是各種UAD的潛在危險因素。

1 摘要與主要研究

1.1 摘要

背景：先前的觀察性研究表明，小兒哮喘與聯(lián)合氣道疾病（UAD）之間存在潛在聯(lián)系。然而，這些發(fā)現(xiàn)可能會受到混雜因素和反向因果關(guān)系的影響。因此，本研究利用孟德爾隨機化（MR）方法進一步研究了小兒哮喘與UAD之間的因果關(guān)系。

方法：我們進行了全面的雙樣本孟德爾隨機化（MR）分析，以調(diào)查小兒哮喘與7組UAD之間的關(guān)聯(lián)，包括慢性鼻竇炎、慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎、慢性扁桃體和腺樣體疾病、慢性喉炎和喉氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。本研究采用多種雙樣本MR分析方法，包括逆方差加權(quán)（IVW）、MR-Egger回歸、簡單模式、加權(quán)中位數(shù)和加權(quán)模型。MR 分析的結(jié)論主要依賴于 IVW 結(jié)果，而其他分析方法被用作補充證據(jù)，以確保該 MR 分析的結(jié)果穩(wěn)健性。并進行了敏感性分析，包括異質(zhì)性檢驗、水平多效性檢驗、MR-PRESSO檢驗和留一分析，以驗證結(jié)果。

結(jié)果：MR分析結(jié)果表明，小兒哮喘對慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎（IVW：OR=1.15,95%CI：1.05-1.26，p值=0.003）、扁桃體和腺樣體慢性疾病（IVW：OR=1.07,95%CI：1.00-1.15，p值=0.038）、慢性支氣管炎（IVW：OR=1.51,95%CI：1.42-1.62，p值<0.001）、慢性支氣管炎有顯著的因果關(guān)系。支氣管擴張癥（IVW：OR = 1.51,95% CI：（1.30–1.75），p 值 <0.001）和 COPD（IVW：OR = 1.43,95% CI：1.34–1.51，p 值 <0.001）。然而，小兒哮喘與慢性鼻竇炎（IVW：OR = 1.00,95%CI：1.00–1.00，p 值 = 0.085）、慢性喉炎和喉氣管炎（IVW：OR = 1.05,95% CI：0.90–1.21，p 值 = 0.558）之間沒有顯著的因果關(guān)系。

結(jié)論：我們的研究結(jié)果支持小兒哮喘和UAD之間的潛在因果關(guān)系，表明小兒哮喘可能是各種UAD的潛在危險因素。

1.2 IV篩選的結(jié)果

根據(jù)預(yù)先制定的標準，在經(jīng)過一系列嚴格的質(zhì)量控制步驟后，選擇同時滿足所有三個主要假設(shè)的SNP。分析中包括的SNP的F值范圍為30.43至287.58，并且沒有觀察到弱工具變量偏倚的證據(jù)。有關(guān)所包含的SNP的最終數(shù)量的詳細信息，請參閱圖2。

1.3 MR分析結(jié)果

1.3.1.小兒哮喘和慢性鼻竇炎 IVW 分析未顯示小兒哮喘與慢性鼻竇炎之間存在顯著的因果關(guān)系（OR = 1.00,95%CI：1.00–1.00，p 值 = 0.085），并且通過 MR-Egger （OR = 1.00， 95%CI： 1.00–1.00， p 值 = 0.195）、WME （OR = 1.00， 95%CI： 1.00–1.00， p 值 = 0.168）、簡單模式（OR = 1.00， 95%CI：1.00–1.00，p 值 = 0.263）、加權(quán)模式（OR = 1.00,95%CI：1.00–1.00，p 值 = 0.352）。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，MR-Egger（p值=0.009）和IVW（p值=0.006）均表現(xiàn)出p值<0.05，表明數(shù)據(jù)集存在異質(zhì)性，因此采用隨機效應(yīng)模型進行分析。水平多效性檢驗未顯示水平多效性的證據(jù)（p 值 = 0.214 > 0.05）。MR-PRESSO檢驗未檢測到異常值。遺漏一的分析沒有發(fā)現(xiàn)任何對估計的因果關(guān)系產(chǎn)生重大影響的SNP。

1.3.2.小兒哮喘與慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎 IVW 分析發(fā)現(xiàn)小兒哮喘與慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎之間存在顯著的因果關(guān)系（OR = 1.15， 95%CI （1.05–1.26）， p 值 = 0.003），并通過 WME 進行復(fù)制（OR = 1.19， 95%CI （1.05–1.36）， p 值 = 0.008），但 MR-Egger （OR = 1.23， 95%CI： 0.92–1.63， p 值 = 0.164）、簡單模式（OR = 1.09,95%CI：0.84–1.41，p 值 = 0.502）和加權(quán)模式（OR = 1.16,95%CI：0.97–1.40，p 值 = 0.110）不支持 IVW 結(jié)果。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，MR-Egger（p值=0.837）和IVW（p值=0.859）均表現(xiàn)出>0.05的p值，表明數(shù)據(jù)集不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進行分析。水平多效性檢驗未顯示水平多效性的證據(jù)（p 值 = 0.627 > 0.05）。MR-PRESSO檢驗未檢測到異常值。遺漏一的分析沒有發(fā)現(xiàn)任何對估計的因果關(guān)系產(chǎn)生重大影響的SNP。

1.3.3. 小兒哮喘與扁桃體和腺樣體慢性疾病 IVW分析（OR=1.07,95%CI：1.00–1.15，p值=0.038）觀察到小兒哮喘與扁桃體和腺樣體慢性疾病之間存在顯著的因果關(guān)系，WME（OR=1.16,95%CI：1.07–1.26，p值<0.001）和加權(quán)模式（OR=1.21， 95%CI：1.08–1.35，p 值 = 0.002），但 MR-Egger （OR = 1.21， 95%CI： 0.97–1.50， p 值 = 0.094）和簡單模式（OR = 1.19， 95%CI： 1.00–1.40， p 值 = 0.054）不支持 IVW 結(jié)果。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，MR-Egger（p值=0.001）和IVW（p值=0.001）均表現(xiàn)出p值<0.05，表明數(shù)據(jù)集存在異質(zhì)性，因此采用隨機效應(yīng)模型進行分析。水平多效性檢驗未顯示水平多效性的證據(jù)（p 值 = 0.271 > 0.05）。MR-PRESSO檢驗未檢測到異常值。遺漏一的分析沒有發(fā)現(xiàn)任何對估計的因果關(guān)系產(chǎn)生重大影響的SNP。

1.3.4. 小兒哮喘與慢性喉炎和喉氣管炎 IVW 分析未顯示小兒哮喘與慢性喉炎和喉氣管炎之間存在任何顯著的因果關(guān)系（OR = 1.05,95% CI：0.90–1.21，p 值 = 0.558）。這一發(fā)現(xiàn)與MR-Egger（OR=1.17,95%CI：0.73-1.88，p值=0.529）、WME（OR=0.09,95%CI：0.72-1.11，p值=0.529）、簡單模式（OR=0.86,95%CI：0.56-1.31，p值=0.487）和加權(quán)模式（OR=0.86,95%CI：0.62-1.21，p值=0.399）得出的結(jié)論一致。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，MR-Egger（p值=0.253）和IVW（p值=0.283）均表現(xiàn)出p值>0.05，表明數(shù)據(jù)集不存在異質(zhì)性，因此采用隨機效應(yīng)模型進行分析。水平多效性檢驗未顯示水平多效性的證據(jù)（p 值 = 0.636 > 0.05）。MR-PRESSO檢驗未檢測到異常值。遺漏一的分析沒有發(fā)現(xiàn)任何對估計的因果關(guān)系產(chǎn)生重大影響的SNP。

1.3.5. 小兒哮喘和慢性支氣管炎 IVW 分析顯示小兒哮喘與慢性支氣管炎之間存在顯著的因果關(guān)系（OR = 1.51,95% CI：1.42–1.62，p 值 <0.001）。其他方法也證實了這一發(fā)現(xiàn)，包括 MR-Egger （OR = 1.66， 95% CI： 1.34–2.05， p < 0.001）、WME （OR = 1.52， 95% CI： 1.38–1.68， p 值 < 0.001）、簡單模式（OR = 1.49， 95% CI： 1.26–1.76， p 值 < 0.001）和加權(quán)模式（OR = 1.53， 95 %CI： 1.34–1.75， p 值 < 0.00 L）。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，MR-Egger（p值=0.349）和IVW（p值=0.356）均表現(xiàn)出>0.05的p值，表明數(shù)據(jù)集不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進行分析。水平多效性檢驗未顯示水平多效性的證據(jù)（p 值 = 0.369 > 0.05）。MR-PRESSO檢驗未檢測到異常值。遺漏一的分析沒有發(fā)現(xiàn)任何對估計的因果關(guān)系產(chǎn)生重大影響的SNP。

1.3.6. 小兒哮喘與支氣管擴張 IVW 分析觀察到小兒哮喘與支氣管擴張之間存在顯著的因果關(guān)系（OR = 1.51,95% CI：1.30–1.75，p 值 <0.001），WME 可證實（OR = 1.35,95% CI：1.13–1.61，p 值 = 0.001）。但 MR-Egger （OR = 1.13， 95%CI： 0.71–1.81， p 值 = 0.611）、簡單模式（OR = 1.34， 95%CI： 0.97–1.87， p 值 = 0.088）、加權(quán)模式（OR = 1.34， 95%CI： 0.94–1.92， p 值 = 0.111）不支持 IVW 結(jié)果。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，MR-Egger（p值=0.009）和IVW（p值=0.006）均表現(xiàn)出p值<0.05，表明數(shù)據(jù)集存在異質(zhì)性，因此采用隨機效應(yīng)模型進行分析。水平多效性檢驗未顯示水平多效性的證據(jù)（p 值 = 0.214 > 0.05）。MR-PRESSO 測試檢測到一個異常值（rs17843580）。遺漏一的分析沒有發(fā)現(xiàn)任何對估計的因果關(guān)系產(chǎn)生重大影響的SNP。

去除異常值后重復(fù)MR分析時，IVW分析仍觀察到小兒哮喘與支氣管擴張之間的顯著因果關(guān)系（OR=1.63,95%CI：1.42-1.88，p值<0.001），WME可證實（OR=1.45,95%CI：1.21-1.74，p值<0.001）重復(fù)，但 MR-Egger （OR = 1.69， 95%CI： 1.01–2.83， p 值 = 0.052）、簡單模式（OR = 1.35， 95%CI： 0.97–1.86， p 值 = 0.081）、加權(quán)模型（OR = 1.35， 95%CI： 1.00–1.81， p 值 = 0.056）不支持 IVW 結(jié)果。

1.3.7. 小兒哮喘與慢性阻塞性肺病 IVW分析報告了小兒哮喘與COPD之間存在顯著的因果關(guān)系（OR=1.43,95%CI：1.34-1.51，p值<0.001），并且與MR-Egger（OR=1.53,95%CI：1.27-1.86，p值<0.001）、WME（OR=1.43,95%CI：1.32-1.55，p值<0.001）的結(jié)果一致。簡單模式（OR = 1.35,95% CI：1.17–1.55，p 值 <0.001）和加權(quán)模式（OR = 1.43,95% CI：1.29–1.59，p 值 <0.001）。

異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示，MR-Egger（p值=0.111）和IVW（p值=0.118）均表現(xiàn)出>0.05的p值，表明數(shù)據(jù)集不存在異質(zhì)性，因此采用固定效應(yīng)模型進行分析。水平多效性檢驗未顯示水平多效性的證據(jù)（p 值 = 0.443 > 0.05）。MR-PRESSO檢驗未檢測到異常值。遺漏一的分析沒有發(fā)現(xiàn)任何對估計的因果關(guān)系產(chǎn)生重大影響的SNP。

2 統(tǒng)計學(xué)方法

2.1 數(shù)據(jù)源

選擇小兒哮喘的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）匯總數(shù)據(jù)作為暴露因素，而選擇7種常見UAD的GWAS匯總數(shù)據(jù)作為結(jié)局因素，包括慢性鼻竇炎、慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎、扁桃體和腺樣體慢性疾病、慢性喉炎和喉氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥和慢性阻塞性肺病。本研究中使用的GWAS數(shù)據(jù)僅來自Finn Gen和歐洲生物信息學(xué)研究所（EBI）數(shù)據(jù)庫。Finn Gen 數(shù)據(jù)庫的主要目標是收集和分析來自 500,000 名芬蘭人的基因組數(shù)據(jù)，將其與國家健康登記數(shù)據(jù)相結(jié)合，以揭示遺傳變異與疾病之間的關(guān)系，從而推進人類健康中的遺傳學(xué)。EBI 數(shù)據(jù)庫包含廣泛的基因型和表型數(shù)據(jù)，提供大量數(shù)據(jù)分析和集成工具，從而推進基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和其他相關(guān)領(lǐng)域的應(yīng)用和發(fā)展。關(guān)于小兒哮喘的GWAS數(shù)據(jù)來自EBI數(shù)據(jù)庫，包括27,712例病例和411,131例對照。慢性鼻竇炎的GWAS數(shù)據(jù)來自EBI數(shù)據(jù)庫，包括3,014例病例和481,584例對照。慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎的GWAS數(shù)據(jù)來自Finn Gen數(shù)據(jù)庫，包括5,355例病例和167,849例對照。扁桃體和腺樣體慢性疾病的GWAS數(shù)據(jù)來自Finn Gen數(shù)據(jù)庫，包括24,463例病例和167,849例對照。慢性喉炎和喉氣管炎的GWAS數(shù)據(jù)來自Finn Gen數(shù)據(jù)庫，包括2,138例病例和167,849例對照。慢性支氣管炎的GWAS數(shù)據(jù)來自EBI數(shù)據(jù)庫，包括10,159例病例和440,263例對照。支氣管擴張癥的GWAS數(shù)據(jù)來自EBI數(shù)據(jù)庫，包括2,888例病例和440,263例對照。COPD的匯總數(shù)據(jù)集來自EBI數(shù)據(jù)庫，包括13,530例病例和454,945例對照。為了減輕人群中混雜因素引起的潛在偏倚，我們特別將研究限制在具有歐洲血統(tǒng)的個體上。本調(diào)查中使用的匯總數(shù)據(jù)是從GWAS公開可用的匯總數(shù)據(jù)中獲得的，因此無需額外的倫理批準。

2.2工具變量

IV需要符合MR原則的三個基本假設(shè)。首先，與小兒哮喘相關(guān)的SNP，滿足基因座范圍的顯著性閾值（p值<1.0×10?8），被確定為潛在的靜脈注射;其次，為了評估 IV 的穩(wěn)健性并最大限度地減少弱 IV 的潛在偏差，我們計算了每個 SNP 的 F 統(tǒng)計量，不包括 F 值小于 10 的 SNP ;第三，我們進行了基于連鎖不平衡的結(jié)塊程序（r2< 0.001 和窗口大小 = 10,000 kb），以確保每個 IV 的獨立性。使用 1,000 個基因組歐洲參考面板進行連鎖不平衡估計;第四，協(xié)調(diào)暴露和結(jié)果數(shù)據(jù)，確保暴露和結(jié)果的效應(yīng)大小對應(yīng)于相同的效應(yīng)等位基因，同時去除具有中間等位基因頻率的回文 SNP。

2.3統(tǒng)計分析

本研究采用MR方法調(diào)查小兒哮喘與7種常見UAD之間的因果關(guān)系。采用逆方差加權(quán)（IVW）、MR-Egger回歸、簡單模態(tài)、加權(quán)中位數(shù)（WME）和加權(quán)模型5種雙樣本MR分析方法，p值<0.05）表示統(tǒng)計學(xué)顯著性。從 MR 分析中得出的主要推論主要基于 IVW 結(jié)果，而其他分析方法則被用作補充證據(jù)，以確保結(jié)果的穩(wěn)健性。IVW可以整合單個SNP的Wald估計值，以得出一個全面的估計值，從而促進穩(wěn)健和準確的因果評估。使用比值比及其 95% 置信區(qū)間（CI）量化小兒哮喘與 UAD 風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)，其中 p 值 <0.05 的顯著性水平表示因果關(guān)系。此外，還采用散點圖和森林圖來直觀地呈現(xiàn) MR 分析的結(jié)果。本研究中的統(tǒng)計分析使用 R（版本 4.3.1）和雙樣本 MR 包（版本 0.5.7）以及 MRPRESSO 包（版本 1.0）進行。

2.4敏感性分析

敏感性分析主要包括異質(zhì)性檢驗、水平多效性檢驗、MR-PRESSO檢驗和留一檢驗。將使用 IVW 和 MR-Egger 回歸方法進行異質(zhì)性測試，同時將計算 Cochran Q 統(tǒng)計量以評估異質(zhì)性程度。如果 p 值小于 0.05，則表示異質(zhì)性，導(dǎo)致后續(xù)分析采用隨機效應(yīng)模型。相反，如果 p 值大于或等于 0.05，則將使用固定效應(yīng)模型。使用 MR-Egger 回歸檢驗水平多效性，如果 p 值小于 0.05，則表明存在水平多效性。MR-PRESSO方法用于檢測異常值的存在，如果發(fā)現(xiàn)任何異常值，則在刪除因果估計值后對其進行重新評估。留一分析是一種系統(tǒng)方法，用于確定 MR 結(jié)果是否受單個 SNP 的影響，方法是故意按順序排除每個 SNP。

小結(jié)

本研究利用雙樣本孟德爾隨機化（MR）方法探究了小兒哮喘與聯(lián)合氣道疾?。║AD）之間的因果關(guān)系。通過全面的分析，發(fā)現(xiàn)小兒哮喘與慢性鼻炎、鼻咽炎和咽炎、扁桃體和腺樣體慢性疾病、慢性支氣管炎、支氣管擴張癥以及慢性阻塞性肺疾病存在顯著的因果關(guān)系。然而，對于慢性鼻竇炎和慢性喉炎和喉氣管炎，未觀察到顯著的因果關(guān)系。研究結(jié)果支持小兒哮喘可能是各種UAD的潛在危險因素。通過敏感性分析驗證結(jié)果的穩(wěn)健性，為深入了解小兒哮喘與UAD之間的關(guān)聯(lián)提供了重要的科學(xué)依據(jù)。這項研究有助于指導(dǎo)臨床實踐，提高對小兒哮喘和UAD之間關(guān)系的認識。

—END—

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