研究背景

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)是一種在遭遇創(chuàng)傷性事件后可能發(fā)生的使人衰弱的疾病。據(jù)估計(jì)，美國(guó)成年人的PTSD終生患病率為6.1%。許多PTSD患者對(duì)現(xiàn)有治療沒有反應(yīng)，過去20年來，世貿(mào)中心(WTC)救援人員的PTSD患病率幾乎沒有變化，這表明他們面臨著慢性殘疾以及長(zhǎng)期認(rèn)知、社交和職業(yè)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。因此，迫切需要了解維持PTSD的生物學(xué)過程，以便識(shí)別出有助于病情監(jiān)測(cè)的新型生物標(biāo)志物，改進(jìn)對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)估，并為治療開發(fā)提供目標(biāo)。我們小組之前在一項(xiàng)由276種血漿蛋白組成的蛋白質(zhì)組學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，PTSD與血清學(xué)蛋白病有關(guān)，這些蛋白已知參與神經(jīng)生物學(xué)過程、免疫學(xué)、心血管、炎癥和代謝。

數(shù)據(jù)來源

1、代謝組學(xué)數(shù)據(jù)

代謝組學(xué)數(shù)據(jù)可在Synapse(https://www.synapse.org/#!Synapse:syn26532705,doi:10.7303/syn26532705)上獲取。

2、蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)

蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)可在“Molecular link age between post-traumatic stress disorder and cognitive impairment:a targeted proteomics study of World Trade Center responders”一文中的補(bǔ)充表1中獲取。

研究思路

本研究通過對(duì)124名世貿(mào)中心救援人員（56名PTSD，68名對(duì)照）的血漿樣本中的1628種代謝物進(jìn)行整體代謝組學(xué)和復(fù)雜脂質(zhì)分析，差異代謝組學(xué)分析確定了FDR<0.1時(shí)與PTSD相關(guān)的己糖神經(jīng)酰胺HCER(26:1)。多代謝物綜合評(píng)分在PTSD與未受影響的對(duì)照分類中的AUC為0.839。獨(dú)立成分分析確定了三個(gè)與PTSD顯著相關(guān)的代謝組模塊。這些模塊顯著富集膽汁酸代謝、脂肪酸代謝和孕烯醇酮類固醇，它們分別參與先天免疫、炎癥過程和神經(jīng)元興奮性。對(duì)96名響應(yīng)者子樣本的代謝組學(xué)和之前的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)集進(jìn)行綜合分析，確定了七個(gè)與代謝模塊顯著相關(guān)的蛋白質(zhì)組模塊。

主要結(jié)果

患有PTSD的參與者比創(chuàng)傷對(duì)照組參與者大3歲（p?=0.028）。PTSD對(duì)照組和創(chuàng)傷對(duì)照組之間在種族或BMI方面沒有顯著差異（表1）。此外，PTSD組和創(chuàng)傷對(duì)照組在粉塵云暴露、胃食管反流病(GERD)、糖尿病、心臟病、收縮壓和舒張壓以及HDL、LDL、VLDL、甘油三酯、總膽固醇和肌酐水平方面均無顯著差異（補(bǔ)充表1）。PTSD患者的高血壓發(fā)生率高于創(chuàng)傷對(duì)照組（補(bǔ)充表1）。

在發(fā)現(xiàn)子樣本中，F(xiàn)DR<0.1時(shí)鑒定出己糖神經(jīng)酰胺(HCER(26:1))。盡管p值未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但該代謝物在復(fù)制子樣本中具有一致的效應(yīng)大小方向。在組合分析中，HCER(26:1)在FDR<0.1時(shí)也具有顯著性（表2)。

在不同的候選特征集（即彈性網(wǎng)絡(luò)模型中包含的前K個(gè)代謝物的數(shù)量）中，使用HD4面板中的前5種代謝物作為候選特征構(gòu)建的模型在測(cè)試集中獲得了最大的AUC，即0.839（圖1A）。彈性網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)模型的最優(yōu)約登指數(shù)J為0.607（敏感性=0.767，特異性=0.842，陽性預(yù)測(cè)值=0.813，陰性預(yù)測(cè)值=0.800）（圖1B）。這5種代謝物分別為5-氧代脯氨酸、6-氧代哌啶-2-羧酸、β-羥基異戊酸、己酸(6:0)和甘膽酸(表2)，與BMI無關(guān)（?綜合分析中p>0.05）。在對(duì)醫(yī)療條件和粉塵云暴露進(jìn)行額外調(diào)整后，這5種代謝物的效應(yīng)大小保持一致（補(bǔ)充表2）。多代謝物綜合評(píng)分也與測(cè)試集中的PTSD狀態(tài)顯著相關(guān)（coef=1.07，p?=0.001，圖1C）。相比之下，在單個(gè)代謝物水平上，HCER(26:1)在CLP組訓(xùn)練數(shù)據(jù)中擁有最大的AUC，為0.734，但在測(cè)試數(shù)據(jù)中的AUC僅為0.598。相比之下，β-羥基異戊酸在HD4組訓(xùn)練數(shù)據(jù)中擁有最大的AUC（0.722），但在測(cè)試數(shù)據(jù)中的AUC略低（0.669）。

ICA算法識(shí)別出16個(gè)共表達(dá)代謝物模塊和19個(gè)共表達(dá)蛋白質(zhì)模塊。在16個(gè)共表達(dá)代謝物模塊中，3個(gè)模塊（M_IC7、M_IC9和M_IC16）與PTSD狀態(tài)顯著相關(guān)（p?<0.05）。M_IC7、M_IC9和M_IC16模塊分別由44、37和65種代謝物組成（補(bǔ)充表5）。M_IC7在膽汁酸代謝中富集，M_IC9在脂肪酸代謝和合成中富集，M_IC16在幾種類固醇中富集（圖2）。

 一個(gè)蛋白質(zhì)組模塊（P_IC4）與代謝組模塊M_IC7顯著相關(guān)，三個(gè)蛋白質(zhì)組模塊（P_IC5、P_IC8和P_IC17）與代謝組模塊M_IC9顯著相關(guān)，四個(gè)蛋白質(zhì)模塊（P_IC8、P_IC10、P_IC11和P_IC15）與代謝組模塊M_IC16顯著相關(guān)；總共產(chǎn)生7個(gè)獨(dú)特的蛋白質(zhì)組模塊（圖3）。

文章小結(jié)

該研究通過使用無偏分析方法識(shí)別與PTSD相關(guān)的代謝物，擴(kuò)大了代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)的覆蓋范圍。進(jìn)一步還得出了一個(gè)多代謝物綜合評(píng)分，該評(píng)分在重復(fù)子樣本中以無偏方式進(jìn)行了評(píng)估。蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)的綜合分析補(bǔ)充了單變量生物標(biāo)志物分析，并通過表征多組學(xué)數(shù)據(jù)集之間的分子相互作用從系統(tǒng)生物學(xué)角度提供了見解。